Le malattie genetiche sono causate da anomalie del genoma, vale a dire delle informazioni contenute nel DNA. Il DNA è la molecola che contiene i nostri geni (poco più di 20.000) e le informazioni necessarie per regolarne la funzione. I geni possono essere considerati proprio come un "libretto di istruzioni" per le cellule. Nei geni sono infatti contenute tutte le informazioni per "costruire" ogni essere vivente (Figura 1).

Nel nucleo delle cellule del nostro organismo, il DNA è contenuto in corpuscoli a forma di bastoncino, i cromosomi. Ciascun cromosoma è formato da un filamento di DNA avvolto strettamente intorno a speciali proteine, gli istoni, che servono da sostegno. A seconda delle dimensioni, ogni cromosoma contiene da qualche centinaio a qualche migliaio di geni (Figura 2).

Figura 2 - Nel nucleo di ogni cellula ci sono i cromosomi, formati da DNA compatto. Nel corpo umano si trovano in media 100.000 miliardi di cellule.

Le informazioni contenute nel DNA, compattate nei cromosomi, sono talmente importanti che ogni cellula del nostro organismo contiene due coppie di cromosomi: una ereditata dalla madre e l'altra dal padre.
Infatti ogni cellula contiene 23 coppie di cromosomi, una coppia di cromosomi sessuali (XX per la donna e XY per l'uomo) e 22 coppie di cromosomi non sessuali (autosomi), numerati dal cromosoma 1 al cromosoma 22. Le coppie di autosomi hanno la stessa forma, la stessa lunghezza e contengono gli stessi geni. Lo stesso avviene per la coppia XX di cromosomi sessuali femminili. Unica eccezione è rappresentata dai cromosomi sessuali maschili: un solo cromosoma X e un piccolo cromosoma Y che contiene all'incirca una settantina di geni, tutti coinvolti nella determinazione sessuale maschile.

Le malattie genetiche vengono solitamente divise in:

• Malattie cromosomiche: quando uno o più cromosomi sono danneggiati o quando è alterato il numero dei cromosomi. Ad esempio, i soggetti con la Sindrome di Down hanno una copia in più del cromosoma numero 21, per un totale di 47 cromosomi;
• Malattie monogeniche: sono causate da alterazioni (mutazioni) di un singolo gene. Le caratteristiche della malattia dipendono dalla funzione che svolge il gene mutato;
• Malattie genetiche complesse o multifattoriali: dipendono dall'interazione tra alterazioni geniche, ambiente e stili di vita. Esempi tipici di queste malattie sono il diabete, le malattie cardiocircolatorie, il morbo di Alzheimer e numerosi tumori. Non vengono ereditate come le malattie monogeniche, con probabilità ben definite. Piuttosto, tendono a ripetersi nella stessa famiglia più frequentemente che nelle altre famiglie, ma in modo imprevedibile. Questo perché differenti stili di vita e altri fattori ambientali possono aumentare o diminuire la probabilità che una persona geneticamente predisposta si ammali o meno nel corso della vita.  

Quanto alle malattie monogeniche, esistono quattro modalità di trasmissione ereditaria:

• Ereditarietà autosomica dominante;
• Ereditarietà autosomica recessiva;
• Ereditarietà X recessiva;
• Ereditarietà X dominante.

Eredità autosomica dominante
L'ereditarietà autosomica riguarda geni che sono ospitati dagli autosomi, vale a dire dai cromosomi non sessuali.
Nei bambini che hanno ereditato una malattia a trasmissione autosomica dominante, è presente una copia normale del gene mentre l'altra copia è mutata. Il termine "dominante" significa che l'alterazione di una sola delle due coppie di geni è sufficiente per provocare la malattia. Il gene alterato "domina" su quello normale. Di conseguenza, un genitore che porta una copia mutata di uno dei geni è lui stesso malato e ad ogni gravidanza ha un rischio del 50% (una possibilità su due) di avere un figlio malato, indipendentemente dal sesso del nascituro.
Alcune mutazioni nelle malattie autosomiche dominanti non sono ereditate dai genitori ma si verificano "de novo". La mutazione "de novo" si verifica durante la formazione della cellula uovo o dello spermatozoo o nelle primissime fasi dello sviluppo embrionale. La mutazione riguarderà quindi quel bambino soltanto e nessun altro membro della famiglia sarà malato.

Eredità autosomica recessiva
Le malattie a trasmissione autosomica recessiva si verificano soltanto nelle persone che hanno ereditato due copie alterate (mutate) di un gene. Sono mutate sia la copia ereditata dalla mamma che la copia ereditata dal papà. Il termine "recessivo" significa che l'alterazione di una sola delle due copie di geni non è sufficiente per provocare la malattia. Per causare la malattia, entrambe le copie dei geni debbono essere mutate.
I genitori sono portatori di una copia sola del gene alterato (l'altra copia è normale) quindi non sono malati: sono portatori sani. Due portatori sani che vogliono avere figli hanno, ad ogni gravidanza, un 25% di probabilità (una su quattro) di avere un figlio malato. La probabilità è indipendente dal sesso del nascituro.
Nella figura 3 sono illustrati i casi possibili:

Eredità X recessiva
La maggior parte delle malattie legate al cromosoma X (X-linked) sono recessive. In altre parole, se un gene localizzato sul cromosoma X è alterato (mutato) come avviene ad esempio nell'emofilia, provoca la malattia soltanto se l'alterazione non è compensata dalla presenza di una copia normale dello stesso gene sull'altro cromosoma X (Figura 4). Questo significa che le mutazioni di geni localizzati sul cromosoma X causano malattie unicamente nei maschi perché possiedono un solo cromosoma X.
In pratica:

• Le donne che hanno un gene mutato sul cromosoma X non sono malate perché la funzione del gene mutato viene compensata dalla copia normale dello stesso gene localizzata sul secondo cromosoma X. Queste donne vengono definite portatrici sane in quanto, ad ogni gravidanza, hanno il 50% di probabilità di trasmettere il cromosoma X che contiene il gene mutato sia ai figli maschi sia alle figlie femmine;
• Il figlio maschio che ha ereditato dalla madre il cromosoma X con il gene mutato sarà malato in quanto la funzione alterata del gene non può venir compensata da nessuna copia normale dello stesso gene (il maschio ha un solo cromosoma X e un cromosoma Y);
• La figlia femmina che ha ereditato dalla madre il cromosoma X con il gene mutato diventerà, come la madre, una portatrice sana in quanto la mutazione del gene verrà "compensata" dalla copia normale dello stesso gene localizzata sul secondo cromosoma X.

Molto più rara la situazione in cui un padre malato può trasmettere alla prole il cromosoma X con il gene mutato. In questo caso, i figli maschi non saranno mai a rischio perché possono ricevere dal padre soltanto il cromosoma Y. Il cromosoma X con il gene mutato può venir trasmesso soltanto alle figlie femmine che, nel 100% dei casi, saranno portatrici sane ma potranno a loro volta trasmetterlo ai propri figli maschi.

Eredità X dominante
Le malattie dominanti legate all'X (X-linked) sono estremamente rare, di gran lunga meno frequenti delle malattie recessive legate all'X. Esempio tipico sono la maggior parte dei casi di sindrome di Alport.
Il gene è dominante: basta che una sola copia sia mutata perché la malattia si manifesti. Questo significa che, anche se una femmina eredita un cromosoma X sano e un cromosoma X mutato, il gene alterato ha il sopravvento su quello sano e quindi la malattia si manifesta.
Le madri malate hanno una probabilità del 50%, ad ogni gravidanza, di dare alla luce un figlio o una figlia malata. I padri malati, al contrario, hanno una probabilità del 50%, ad ogni gravidanza, di generare una figlia malata mentre non genereranno mai un figlio maschio malato, in quanto al maschio trasmettono il cromosoma Y e non il cromosoma X.