La trombocitopenia amegacariocitica congenita (TAMC) è una malattia estremamente rara, caratterizzata da grave trombocitopenia (diminuzione delle piastrine circolanti nel sangue) dovuta all'assenza di megacariociti nel midollo osseo. I megacariociti sono le cellule del midollo osseo responsabili della produzione di piastrine. Appare nei primi anni di vita in assenza di altre anomalie e si evolve nella tarda infanzia in pancitopenia ovvero riduzione del numero di tutte le cellule presenti nel sangue - eritrociti, globuli bianchi e piastrine. La trombocitopenia evolve in pancitopenia in circa il 70% dei casi.
La frequenza di questa malattia non è nota. Probabilmente la frequenza è sottostimata a causa della difficoltà di fare diagnosi della malattia.

La trasmissione ereditaria è autosomica recessiva. Entrambi i geni, sia quello di origine materna sia quello di origine paterna, sono alterati (mutati). I genitori sono quindi portatori di un solo gene alterato, non sono affetti dalla malattia ma rischiano ad ogni gravidanza, con un 25% di probabilità, di avere un figlio con trombocitopenica amegacariocitica congenita.

La malattia è dovuta a mutazioni del gene MPL che determinano alterazioni del recettore per la trombopoietina (TPO) presente sulla membrana dei megacariociti. La trombopoietina è un ormone prodotto principalmente dal fegato e stimola la produzione delle piastrine da parte dei megacariociti. La trombopoietina svolge anche un ruolo essenziale nel mantenere un numero adeguato di cellule staminali emopoietiche, le cellule che danno origine a tutte le cellule del sangue. Un difetto del recettore per la trombopoietina determina un progressivo esaurimento delle cellule staminali ematopoietiche e di conseguenza una pancitopenia, vale a dire una riduzione del numero di tutte le cellule presenti nel sangue: globuli rossi, globuli bianchi e piastrine.

Altre mutazioni del gene possono produrre un diverso quadro clinico. Alcune mutazioni possono infatti causare la perdita completa di funzione del recettore per la trombopoietina, con piastrinopenia grave e una comparsa precoce della pancitopenia. Mutazioni meno gravi provocano un aumento transitorio delle piastrine nel primo anno di vita e, in seguito, possono causare, almeno in una parte dei bambini colpiti, una pancitopenia entro l'età di 5 anni.  

La porpora trombocitopenica amegacariocitica congenita si presenta nella prima infanzia, spesso nei primi giorni o nel primo mese di vita, ed è caratterizzata da piastrinopenia isolata alla nascita e dalla pressoché totale assenza dei precursori delle piastrine (megacariociti) nel midollo osseo.
Sono stati identificati due tipi di porpora trombocitopenica amegacariocitica congenita: con o senza anomalie congenite.

Quanto alle anomalie congenite, sono state descritte anomalie del sistema nervoso centrale (ipoplasia cerebellare e cerebrale), alterazioni scheletriche, oculari (strabismo), cardiopatie (difetti del setto atriale e ventricolare) e ritardo dello sviluppo psicomotorio.
In presenza o in assenza di anomalie congenite associate, possono manifestarsi i sintomi della carenza di piastrine come la presenza di micro-emorragie puntiformi sulla pelle (petecchie) alla nascita e i sintomi di un'eventuale emorragia intracranica.
I livelli di trombopoietina nel sangue sono molto elevati in tutti i pazienti.

La diagnosi di porpora trombocitopenica amegacariocitica congenita è una diagnosi di esclusione. Il sospetto viene dal riscontro di una grave piastrinopenia presente fin dalla nascita e dalla dimostrazione che i megacariociti sono ridotti o assenti nel midollo osseo.

Se gli esami clinici e di laboratorio orientano per una porpora trombocitopenica amegacariocitica congenita, è consigliabile eseguire i test genetici per identificare eventuali mutazioni del gene MPL. Il riscontro di mutazioni del gene  MPL in un paziente con piastrinopenia ipomegacariocitica dovrebbe essere sufficiente per la diagnosi di porpora trombocitopenica amegacariocitica congenita.
Ci sono alcuni pazienti che hanno tutti gli esami positivi per la malattia "porpora trombocitopenica amegacariocitica congenita" ma non hanno nessuna mutazione del gene MPL.

Talvolta non è facile distinguere la porpora trombocitopenica amegacariocitica congenita da malattie come l'anemia di Fanconi, la trombocitopenia con assenza del radio (osso lungo che, insieme all'ulna, forma lo scheletro dell'avambraccio), la trombocitopenia amegacariocitica congenita con sinostosi radio-ulnare e la discheratosi congenita.
Nella trombocitopenia con assenza del radio (TAR) è tipica l'associazione di piastrinopenia fin dalla nascita con scarsità o assenza di megacariociti nel midollo osseo e aplasia (mancanza) del radio da entrambi i lati. I pollici, assenti nella Sindrome di Fanconi sono sempre presenti nei soggetti affetti da trombocitopenia con assenza del radio. Tuttavia, vengono descritte altre anomalie scheletriche e del corpo tra cui difetti cardiaci o renali.

Nei bambini con trombocitopenia con assenza del radio, la piastrinopenia migliora durante la prima infanzia e le trasfusioni di piastrine non sono più necessarie. Inoltre in questi bambini non sono mai stati osservati insufficienza del midollo osseo e sviluppo di pancitopenia, tipici della popora trombocitopenica amegacariocitica congenita.

La porpora trombocitopenica amegacariocitica congenita con sinostosi radio-ulnare (CTRUS dall'inglese: Congenital Thrombocytopenia with RadioUlnar Synostosis) si caratterizza per la presenza di una sinostosi prossimale di radio e ulna: il radio e l'ulna – le due ossa che formano lo scheletro dell'avambraccio – sono saldate tra di loro e di conseguenza è limitata la possibilità di ruotare il palmo della mano verso l'alto (supinazione) e verso il basso (pronazione). Gli individui possono presentare altre malformazioni scheletriche e sordità neurosensoriale; alcuni bambini sviluppano precocemente pancitopenia rendendo la sindrome più simile alla porpora trombocitopenica amegacariocitica congenita che alla trombocitopenia con assenza del radio sebbene le due condizioni siano accomunate dalle anomalie dell'avambraccio.

La discheratosi congenita (DC), infine, è una malattia ereditaria solitamente caratterizzata da manifestazioni alle mucose e alla pelle, insufficienza del midollo osseo, predisposizione a sviluppare tumori, fibrosi polmonare e fibrosi epatica.

Le possibilità di cura della porpora trombocitopenica amegacariocitica congenita sono molto limitate. Ad eccezione delle trasfusioni di piastrine, la maggior parte delle terapie è inefficace. I pazienti non rispondono infatti, all'infusione di immunoglobuline, alla somministrazione di corticosteroidi e androgeni o alla splenectomia (asportazione della milza), sebbene sia stato descritto un transitorio miglioramento a breve termine in alcuni bambini.

Attualmente l'unica terapia risolutiva è il trapianto di cellule staminali emopoietiche. Nei pazienti che non dispongono di un donatore familiare compatibile, vi è la possibilità di eseguire il trapianto da donatori alternativi (come per esempio quelli selezionati sui registri internazionali dei donatori di midollo osseo). Tentativi di aumentare la produzione di piastrine, come l'uso di citochine che stimolano la produzione di piastrine da parte dei megacariociti, non hanno portato a risultati soddisfacenti.
È stato prospettato l'impiego della terapia genica.

Tuttavia la malattia è rara e il piccolo numero di pazienti rende difficile la sperimentazione. Inoltre, i miglioramenti con il trapianto di cellule staminali ematopoietiche da donatori non imparentati sono stati considerevoli e hanno portato a risultati molto soddisfacenti. Va inoltre considerato che un'eventuale terapia genica, applicata a un gene come l'MPL comporta un rischio non trascurabile di evoluzione leucemica.