La sindrome di Beckwith Wiedeman è una malattia genetica rara, che può coinvolgere vari organi anche se con sintomi molto variabili.

Per tale motivo è stato introdotto il concetto di “spettro della sindrome di Beckwith Wiedeman”, che indica un insieme di possibili forme della malattia, includendo sotto un’unica definizione le forme più lievi e quelle più complesse, poiché accomunate dalla stessa alterazione genetica. 

Lo spettro della sindrome di Beckwith Wiedeman rientra tra le cosiddette sindromi da iperaccrescimento, caratterizzate da una eccessiva crescita nei primi anni di vita. Le altre caratteristiche principali sono:

• L‘ipoglicemia neonatale;
• L’ingrandimento della lingua (macroglossia);
• L’aumentato rischio di sviluppare alcuni tipi di tumore, in particolare il tumore renale, il nefroblastoma, e il tumore del fegato, l'epatoblastoma, per cui è necessario sottoporre a opportune visite di controllo in modo regolare i bambini affetti.

La sindrome di Beckwith Wiedeman è una malattia rara che colpisce in media un bambino ogni 13.500 nati.

La sindrome di Beckwith Wiedeman è dovuta ad alterazioni genetiche o epigenetiche, ovvero a fattori che controllano "l’espressione” dei geni, cioè il “passaggio” delle informazioni necessarie alla cellula per sintetizzare (costruire) una determinata proteina.

Diciamo che un gene “si esprime” (oppure che “è acceso”) quando passa le informazioni alla cellula e quella determinata proteina viene sintetizzata. Il gene è invece “spento” (“non si esprime”) se non passa le informazioni alla cellula e quella determinata proteina non viene sintetizzata.

Ogni individuo possiede due copie del cromosoma 11, una ereditata dal padre e l'altra dalla madre. Per la maggior parte dei geni del cromosoma 11 sono “accese” entrambe le copie: sia quella ereditata dal padre sia quella ereditata dalla madre.

Ma per alcuni geni di una regione particolare del cromosoma 11, denominata 11p15.5, è “accesa” soltanto la copia ereditata dalla madre ed è “spenta” la copia ereditata dal padre. Per altri geni della stessa regione, al contrario, è “accesa” soltanto la copia del padre ed è “spenta” la copia della madre.

Questo fenomeno, che prende il nome di imprinting (lasciare un’impronta) è causato dalla metilazione, un processo che può attivare o disattivare alcuni specifici geni.

Ovviamente l’imprinting ha un preciso significato biologico: una crescita regolare e simmetrica dipende dall’attività bilanciata delle copie paterne e materne dei geni contenuti nella regione 11p15.5 del cromosoma 11.

Lo spettro della sindrome di Beckwith Wiedeman può essere causato da vari tipi di alterazione di questa parte del cromosoma; in particolare:

• Difetti di metilazione della regione 11p15.5, che fanno sì che vengano inattivati alcuni geni che dovrebbero essere attivi e viceversa; questi causano il 50% circa dei casi di sindrome di Beckwith Wiedeman;
• Disomia uniparentale, che si verifica quando entrambe le copie della regione 11p15.5 del cromosoma 11 vengono ereditate dallo stesso genitore, in particolare dal padre; per cui viene meno il bilanciamento tra l’attività dei geni ereditati dalla madre e l’attività dei geni ereditati dal padre, bilanciamento necessario per una crescita regolare; la disomia uniparentale causa il 20% circa dei casi di sindrome di Beckwith Wiedeman;
• Mutazioni del gene CDKN1C, un gene localizzato nella regione 11p15.5 che fa sintetizzare una proteina che controlla la crescita prima della nascita. Le mutazioni di questo gene impediscono alla proteina di controllare la crescita e si sviluppano così le manifestazioni della sindrome;
• Anomalie cromosomiche della regione 11p15.5, come ad esempio perdita di materiale genetico, oppure duplicazioni di un tratto di cromosoma. 

Nella maggior parte dei casi la malattia non viene ereditata, ma in un 15% dei casi è presente una trasmissione familiare; in questi casi la malattia viene ereditata con modalità autosomica dominante: nei bambini che hanno ereditato la malattia è presente una copia normale del gene mentre l'altra copia è mutata.

Essendo "dominante", l'alterazione di una sola delle due coppie di geni è sufficiente per provocare la malattia, in quanto il gene alterato "domina" su quello normale.

Di conseguenza, un genitore che porta una copia mutata di uno dei geni è egli stesso malato e a ogni gravidanza ha un rischio del 50% (una possibilità su due) di avere un figlio malato, indipendentemente dal sesso del nascituro.

È possibile arrivare alla diagnosi genetica nell'80-85% circa dei casi, ma la negatività genetica non esclude la diagnosi, che può basarsi anche sui soli sintomi.

Un gruppo di esperti della sindrome ha elaborato un punteggio sulla base del quale è possibile definire o sospettare la diagnosi.
In particolare alcuni criteri sono considerati maggiori (a cui viene assegnato un valore di 2) e alcuni criteri, sono considerati suggestivi di sospetto (meno frequenti, a cui si assegna un valore di 1).

Un punteggio maggiore o uguale a quattro permette di definire la diagnosi sulla base dei soli sintomi; un punteggio tra 2 e 4 indica un sospetto clinico che va confermato con esame molecolare.

Per punteggi inferiori a due non è indicato procedere con le indagini di approfondimento.

Criteri principali:

• Difetti della parete addominale (onfalocele o ampia ernia ombelicale);
• Macroglossia (lingua di dimensioni aumentate);
• Macrosomia. I bambini con sindrome di Beckwith Wiedeman possono avere un accrescimento elevato nei primi anni di vita, anche se l’altezza finale in genere è nei limiti della norma;
• Tumore di Wilms, un tumore renale multi focale o bilaterale, o nefroblastomatosi;
• Emi iperplasia corporea, accrescimento sproporzionato di una parte o una metà del corpo;
• Ipoglicemia neonatale (bassi valori di zuccheri nel sangue) che continua nel tempo causata da iperinsulinismo (aumentata produzione dell’insulina) che abbassa la quantità di zuccheri nel sangue.

Criteri suggestivi:

• Peso neonatale superiore alla media;
• Polidramnios (aumento del liquido amniotico) o presenza di una placenta molto grande;
• Solchi e pieghe del lobo auricolare;
• Aumento di volume degli organi addominali;
• Tumori (epatoblastoma, carcinoma adrenocorticale o feocromocitoma, neuroblastoma, rabdomiosarcoma, tumore di Wilms unilaterale);
• Nevo fammelo tra le sopracciglia;
• Ernia ombelicale.

Possono associarsi anche altre problematiche come: palatoschisi, fessura del palato che fa comunicare la cavità nasale con quella orale, anomalie delle vie urinarie, ingrossamento del cuore che tende però a guarire autonomamente nel tempo. 

Lo sviluppo cognitivo è in genere regolare con l’eccezione dei casi in cui ci siano stati gravi episodi di ipoglicemia non curati.

Per il rischio di sviluppare tumori embrionali è necessario effettuare un monitoraggio regolare tramite ecografia addominale e dosaggio dell'alfa-feto proteina ogni tre/quattro mesi nella prima e seconda infanzia, ovvero dalla nascita a circa sei anni. Il controllo però può avere cadenze differenziate in base al tipo di difetto genetico.

Non esiste un trattamento specifico per la sindrome di Beckwith Wiedeman, tuttavia è fondamentale curare l'ipoglicemia alla nascita e trattare secondo protocolli specifici un eventuale tumore renale o epatico.

L’AIBWS (associazione inglese dell'Italia Beckwith Wiedeman Syndrome) è un'associazione di familiari tramite la quale i genitori dei bambini con questa malattia possono ricevere informazioni e supporto e restare in contatto con i centri di riferimento presenti a livello nazionale.

Sindrome di Beckwith Wiedeman: Codice RN0820