La sindrome di Alport è una malattia ereditaria caratterizzata dalla presenza di sintomi renali (ematuria, proteinuria e insufficienza renale) ed extrarenali (interessamento dell'orecchio e dell'occhio).
Sono descritte 3 forme con caratteristiche di trasmissione ereditaria diverse:

• Forma legata al cromosoma X o "con trasmissione X-linked dominante", che rappresenta circa l’80% dei casi. In questa forma, i maschi sono più gravemente e precocemente colpiti delle femmine, in quanto il gene mutato (COL4A5) è localizzato sul cromosoma X (vedi "per approfondire");
• Forma autosomica recessiva, legata ad alterazioni dei geni COL4A3 o COL4A4, trasmessa da entrambi i genitori, che sono portatori dei geni alterati;
• Forma autosomica dominante, legata, anche in questo casi, ad alterazioni dei geni COL4A3 o COL4A4, ma trasmessa solo da uno dei due genitori.

La sindrome di Alport è causata da una alterazione (o mutazione o, più modernamente, variante) in uno dei geni del collagene di tipo IV (COL4A3 – COL4A4 - COL4A5), che sintetizzano 3 diverse proteine, rispettivamente chiamate catene α3, α4 e α5, che vanno a formare il Collagene IV.

Queste catene sono componenti essenziali della membrana basale del glomerulo renale, cioè dell'unità filtrante del rene, che ne contiene circa 500.000-1.000.000.

L'alterazione di questa struttura causa la perdita nelle urine di sangue (ematuria) e proteine (proteinuria). Le stesse catene α sono presenti nell'occhio e nell'orecchio, motivo per il quale questi organi sono spesso coinvolti nella malattia.

Di solito, la perdita di sangue nelle urine, l'ematuria, è il primo sintomo della sindrome di Alport. Questa può essere microscopica (ovvero visibile solo al microscopico o allo stick urine, oppure macroscopica, ovvero visibile ad occhio nudo con un colore variabile dal lavatura di carne al marsala al coca-cola.

Questi episodi di macroematuria sono quasi sempre scatenati da infezioni delle alte vie respiratorie. Una caratteristica molto tipica è la precocità dell’ematuria: la sua presenza nel primo-secondo anno di vita è molto suggestiva di questa malattia.

In seguito, possono comparire proteinuria, ipertensione arteriosa e insufficienza renale. Inoltre, nel tempo, possono associarsi una sordità neurosensoriale in entrambi gli orecchi e lesioni oculari (lenticono anteriore, opacità o erosioni corneali, alterazioni della macula retinica,….) che frequentemente non danno sintomi, ma che, talvolta, possono richiedere un trattamento chirurgico (ad esempio il lenticono anteriore).

La diagnosi di sindrome di Alport viene sospettata sulla base dei sintomi e della storia familiare e viene confermata dall’indagine genetica attraverso un semplice prelievo di sangue, che rappresenta, oggi, l’indagine di scelta. Con questa indagine, vengono ricercate direttamente le mutazioni su uno dei geni responsabili della malattia.

Quando la genetica non è dirimente o nei casi in cui il sospetto diagnostico non sia chiaro, è necessario ricorrere alla biopsia renale. In questo caso, si esamina un frammento di tessuto al microscopio elettronico, che permette di osservare le alterazioni tipiche della membrana basale glomerulare.

Infine, ma solo nel caso in cui sia molto forte il sospetto di forma legata al cromosoma X, si può ricorrere alla biopsia cutanea; per questa indagine, dobbiamo tenere in conto un 20% circa di fasi negativi al test, ovvero il paziente ha la malattia, ma l’esame non la identifica.

La scelta fra queste modalità di diagnosi dipende dal quadro clinico al momento dell’osservazione del paziente e dalla sua storia familiare. Quando possibile, si cerca sempre di utilizzare la tecnica meno invasiva.

Allo stato attuale, non esiste un trattamento specifico che agisca direttamente sulla causa della sindrome di Alport. L'utilizzo precoce di farmaci noti come ACE-inibitori o sartani può, tuttavia, rallentare significativamente la progressione della malattia renale nel tempo. 

La sindrome di Alport non è prevenibile. È possibile, però, effettuare un consiglio genetico familiare, soprattutto quando è stata identificata la mutazione genetica. 

La sindrome di Alport può evolvere verso l'insufficienza renale terminale con necessità di dialisi e trapianto renale. Quando è presente, la sordità neurosensoriale tende a peggiorare nel tempo e può richiedere l'uso di protesi acustiche. La prognosi dipende molto dal tipo di trasmissione di malattia.

I maschi affetti dalla forma legata al cromosoma X e i pazienti affetti dalla forma recessiva in cui non c’è differenza fra maschi e femmine) hanno un'evoluzione più rapida.

Le femmine con la forma legata al cromosoma X frequentemente presentano soltanto una microematuria, talvolta intermittente, che può rimanere l'unico segno di malattia per tutta la vita.

È noto, però, che il 20% circa di esse sviluppa nel tempo un'insufficienza renale, seppure in età più avanzata rispetto ai maschi.

Le forme dominanti hanno una evoluzione molto lenta e talvolta non evolvono affatto. Gli altri fattori che condizionano la prognosi sono la precocità dell'inizio della terapia anti-proteinurica ed il tipo di mutazione. 

L’ 80% dei casi di Sindrome di Alport si trasmette con modalità X-linked dominante. Il gene alterato in questa forma è il COL4A5, che si situa, appunto, sul cromosoma X, che è uno dei due cromosomi determinanti il sesso. Le femmine hanno due cromosomi X,

I maschi un cromosoma X e uno Y. Pertanto anche la femmina è malata, trattandosi di un carattere “dominante”, ma la gravità della sua malattia dipende dal lavoro di compenso che riesce a fare l’altro cromosoma X, che non è alterato.

In altre parole, il cromosoma X sano aiuta l’altro, in misura variabile da soggetto a soggetto, a produrre proteine normali e in questo modo la malattia è più lieve.

Nel maschio, invece, non c’è un secondo cromosoma X che può portare aiuto; Y è un cromosoma più piccolo, che non contiene i geni necessari per sintetizzare le proteine del Collagene IV. Per questo il maschio è sempre più gravemente colpito, mentre la femmina lo è molto meno e più tardivamente.

La femmina affetta può trasmettere la malattia al 50% dei suoi figli maschi e al 50% delle sue figlie femmine; il maschio affetto, invece, la trasmetterà a tutte le figlie femmine, mentre tutti i suoi figli maschi saranno sani. 

• Sindrome di Alport: Codice RN1360