La neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) è una malattia genetica che coinvolge più organi e apparati ed è caratterizzata dalla predisposizione allo sviluppo di tumori. È una malattia rara che colpisce circa una persona ogni 2.500-3.000 nati. 

La neurofibromatosi di tipo 1 è causata dalla mutazione di un gene localizzato sul cromosoma 17q11.2, che si trasmette con modalità autosomica dominante: la persona affetta ha cioè un rischio del 50% di trasmettere la malattia a ogni gravidanza. In circa il 50% dei casi si tratta di mutazioni cosiddette de novo, cioè non presenti in alcuno dei due genitori. Le mutazioni de novo si verificano nell'ovocellula, nello spermatozoo o nelle primissime fasi dello sviluppo dell'embrione. Questo significa che per una coppia di genitori che ha avuto un figlio affetto, la malattia è causata da una mutazione nuova, per cui il rischio di avere un secondo figlio affetto è molto basso. 

Il gene coinvolto nella NF1, codifica per una proteina detta neurofibrina, che agisce come soppressore tumorale. Le mutazioni del gene portano a una perdita di formazione della neurofibrina con conseguente aumento del rischio di sviluppo di alcuni tumori, sia benigni che maligni. 

La diagnosi è essenzialmente clinica e viene effettuata in presenza di almeno due dei seguenti segni:

• più di 5 macchie color caffè-latte con diametro maggiore di 5 mm sulla cute di bambini prima della pubertà o più di 5 macchie caffè-latte con diametro maggiore di 15 mm dopo la pubertà. Queste macchie cutanee sono in genere il primo segno della malattia
• macchie color caffè latte di piccole dimensioni (simili alle efelidi) localizzate alle ascelle, all’inguine o al collo, che compaiono in genere intorno ai due-tre anni di vita
• due o più noduli di Lisch dell'iride (piccole macchie senza significato clinico, visibili solo con una visita specialistica oculistica) che compaiono in genere dopo i 5 anni di età
• neurofibromi (tumori nervosi benigni) che possono essere:
  • cutanei, tumori benigni superficiali della cute, difficilmente riscontrabili nella prima infanzia;
  • sottocutanei, spesso dolorosi perché si sviluppano lungo il decorso dei principali nervi periferici; si manifestano nel 5-10% circa dei pazienti affetti;
  • neurofibromi plessiformi, masse di consistenza molle che possono raggiungere dimensioni notevoli. Si sviluppano lungo il decorso dei nervi principali e possono estendersi in superficie e causare l'accrescimento sproporzionato della parte coinvolta. Spesso sono presenti dalla nascita.
• glioma: tumore cerebrale, nella maggior parte dei casi localizzato lungo il decorso delle vie ottiche. In genere si manifesta nella prima infanzia e ne sono affetti il 15-20% circa dei pazienti con NF1;
• lesioni ossee specifiche: displasia (sviluppo anormale) dello sfenoide (un osso della base cranica), displasia della tibia.

Quando un genitore è affetto, per la diagnosi è sufficiente uno solo dei segni suddetti.
Poiché i segni clinici si manifestano a età diverse, in presenza di un solo segno clinico, ad esempio le macchie caffè-latte, la diagnosi può essere sospettata in attesa della comparsa di ulteriori manifestazioni. In alternativa è possibile confermare la diagnosi a livello molecolare, con la ricerca delle mutazioni del gene NF1.

Sebbene non sia elencato tra i criteri clinici diagnostici, è ormai riconosciuto che più del 50% dei bambini affetti da NF1 presenta dei disturbi specifici dell'apprendimento.

Altre manifestazioni cliniche ben note, anche se meno frequenti, sono:

• la pubertà precoce, (sviluppo puberale prima degli otto anni nelle bambine e 9 anni nei bambini)
• la bassa statura (l’altezza media dei pazienti affetti da NF1 è leggermente inferiore rispetto alla popolazione non affetta) ed esistono anche delle curve di crescita specifiche per questa patologia
• un accrescimento eccessivo per eccesso di produzione di ormone della crescita (GH) (molto raro)
• la scoliosi, che può essere secondaria alla presenza di neurofibromi paravertebrali o isolata
• l’ipertensione arteriosa, per cui è necessario effettuare controlli regolari dei valori pressori presso il medico curante
• l'insufficiente mineralizzazione ossea per una carenza di vitamina D
• gli aneurismi, le malformazioni arteriose e cardiovascolari
• l’epilessia 
• la sindrome da deficit di attenzione e iperattività.

Per quanto concerne il rischio oncologico, i pazienti affetti da NF1 possono sviluppare prevalentemente in età adulta (oltre ai gliomi cerebrali più frequenti in età pediatrica):

• tumori maligni delle guaine nervose periferiche (MPNSTs)
• altri tipi di Sarcoma
• tumore della mammella anche in età giovanile
• tumori endocrini
• melanoma
• leucemia
• tumore ovarico.

I bambini affetti da neurofibromatosi di tipo 1, o coloro che presentano un forte sospetto clinico, dovrebbero essere controllati regolarmente almeno una volta l'anno, effettuando una valutazione della crescita, della pressione arteriosa, dello sviluppo neuro-cognitivo e una valutazione oculistica accurata. In alcuni centri viene suggerita la necessità di effettuare la risonanza magnetica cerebrale alla diagnosi e annualmente, almeno nella prima e seconda infanzia, per la diagnosi precoce del glioma.
Su questo approccio, tuttavia, non esiste un accordo unanime. Solo il 5% dei gliomi diagnosticati richiedono un trattamento, mentre nel restante 95% dei casi viene effettuato solo un monitoraggio. L'esecuzione di esami neuroradiologici nei bambini più piccoli è ostacolata dalla necessità di anestesia generale. Per questi due motivi molti centri di riferimento suggeriscono di effettuare un esame neuroradiologico solo in caso di sintomi oculistici o neurologici, oppure quando vengano riscontrate anomalie alla valutazione oculistica.

Alcune problematiche cliniche vanno invece considerate in urgenza:

• dolore da compressione per neurofibromi sottocutanei o plessiformi
• frattura tibiale nel caso di pseudoartrosi
• ipertensione endocranica secondaria a glioma. 

Non esiste un trattamento curativo specifico ma è necessaria una presa in carico multidisciplinare in base alle necessità cliniche. 

Recentemente (giugno 2021) è stato approvato dalla Agenzia Europea dei Medicinali  (EMA) l’uso del Selumetinib per il trattamento dei neurofibromi plessiformi (PN) sintomatici e inoperabili in pazienti pediatrici con oltre 3 anni di età affetti da NF1. Si tratta di un farmaco già in uso in altri paesi come gli Stati Uniti di America, approvato delle rispettive agenzie regolatorie, sulla base di alcuni studi sperimentali che hanno dimostrato una buona efficacia nel ridurre le dimensioni di neurofibromi plessiformi non operabili.

Le manifestazioni cliniche della neurofibromatosi di tipo 1 sono molto variabili con espressione che varia da molto lieve a forme gravi sia per le possibili complicanze sia sul piano estetico. 

Esistono vari associazione di familiari operanti in Italia e a livello internazionale da cui i familiari dei bambini affetti e i pazienti adulti possono ricevere informazioni e supporto anche grazie al contatto con i centri di riferimento presenti a livelli nazionali.
LINFA (Lottiamo Insieme per la Neurofibromatosi), ANANAS (Associazione Nazionale aiuto per la Neurofibromatosi, amicizia e solidarietà), ANF (Associazione NeuroFibromatosi). 

Neurofibromatosi di tipo 1: Codice RBG010