L'ipercolesterolemia familiare è una malattia genetica caratterizzata da un’alta quantità di colesterolo nel sangue, nei tessuti e nei vasi e la comparsa precoce di problemi cardiovascolari (infarto, ictus, etc.). 

Il meccanismo che causa l'ipercolesterolemia è ben conosciuto ed è legato a fattori genetici, in particolare a una mutazione del gene LDLR che contiene le informazioni necessarie per produrre una proteina: il recettore per il colesterolo LDL (LDL-R) presente soprattutto nel fegato.

Questo recettore lega particelle denominate LDL (Low-Density Lipoproteins) che sono il principale strumento di trasporto del colesterolo nel sangue.

Contrariamente a quanto comunemente si pensa, il colesterolo che circola nel sangue non deriva tutto dall'alimentazione. Al contrario, la maggior parte viene prodotta dal fegato, con lo scopo di garantire tutte le importantissime funzioni che il colesterolo svolge nel nostro organismo. 

In condizioni normali il recettore LDL-R funziona come un sensore che rileva la quantità di colesterolo nel sangue e ne fa produrre al fegato la giusta quantità necessaria. Se questo sensore è alterato, quindi non svolge correttamente la funzione di controllo della produzione di colesterolo, aumenterà la quantità di colesterolo nel sangue.

Essendo una mutazione genetica, nelle persone con ipercolesterolemia familiare il colesterolo è molto alto fin dall'infanzia. L’eccesso di colesterolo presente nel sangue si deposita nella parete dei vasi sanguigni e porta nel tempo alla formazione di placche che restringono e induriscono la parete delle arterie.

Le placche che si formano nelle arterie coronarie conducono all’infarto in età giovane-adulta con un rischio 20 volte maggiore rispetto alla popolazione generale.  

Nella forma grave di ipercolesterolemia familiare entrambi i geni, omozigosi, per la proteina l'LDL-R sono alterati. È una forma molto rara (1 individuo su 750.000 o 1.000.000). Questa malattia viene ereditata dai genitori con modalità autosomica co-dominante.

In particolare, se entrambi i genitori sono portatori di un gene alterato: 

• Il 25% dei figli avrà una forma più grave di ipercolesterolemia familiare (omozigote o eterozigote composto);
• Il 50% dei figli sarà affetto e portatore, proprio come i genitori, di una sola copia alterata del gene (forma eterozigote). 

La forma eterozigote è molto frequente, 1 ogni 380-500 soggetti. 
Mutazioni diverse associate nello stesso paziente determinano condizioni con caratteristiche cliniche intermedie. Di solito, sono affetti da ipercolesterolemia più individui all'interno dello stesso nucleo familiare. 

Nella forma grave di ipercolesterolemia familiare, cioè la forma in omozigosi, il colesterolo può essere molto alto, anche 4-6 volte il valore normale, e possono essere presenti sintomi clinici evidenti, come per esempio gli xantomi, cioè depositi di colesterolo visibili sulla pelle, o nell’occhio lungo la cornea.

Qualche volta però, per ragioni non del tutto chiarite, il colesterolo non si deposita nei tessuti ma si accumula solo nelle arterie e il primo sintomo può essere un infarto, che può causare anche la morte in età pediatrica. 

I bambini affetti dalla forma di ipercolesterolemia familiare in eterozigosi non hanno invece alcun sintomo. Non è un caso che in Italia venga diagnosticato meno dell'1% dei pazienti con la forma eterozigote.

I valori di colesterolo nel sangue sono in genere 2-3 volte il valore normale. Questi soggetti, se non trattati, sono ad alto rischio di andare incontro, tra i 30 e i 40 anni, a malattie cardiovascolari precoci.

La diagnosi di ipercolesterolemia familiare può essere formulata attraverso una attenta raccolta della storia dei familiari (almeno 1 genitore presenterà ipercolesterolemia, certamente nella famiglia ci saranno altri casi ed episodio di malattia cardiovascolare) e confermata da un semplice dosaggio dei livelli di colesterolo nel sangue.

La diagnosi può essere arricchita ricercando le mutazioni note del gene LDLR o, meno frequentemente, di altri geni (APOB, PCSK9, LDLRAP1).   

Nei bambini affetti dalle forme più gravi di ipercolesterolemia familiare è quasi sempre necessario effettuare terapie aggressive: LDL-aferesi, cioè lavaggio del sangue con assorbimento specifico del colesterolo LDL oltre all’impiego di farmaci in grado di abbassare il colesterolo nel sangue come statine, ezetimibe, farmaci che sequestrano gli acidi biliari e niacina.

Quanto ai bambini con la forma eterozigote, se diagnosticati e curati prima che inizi il danno alle arterie, non sviluppano in età adulta malattie cardiovascolari e hanno una possibilità di sopravvivere del tutto simile alle persone che non hanno questa malattia.

La terapia, in questo caso, prevede l'abitudine a una dieta sana, con pochi grassi saturi, e una regolare attività fisica, in associazione a farmaci che abbassano il colesterolo, di regola le statine. 

Negli ultimi anni sono stati sperimentati anche in età pediatrica nuovi farmaci molto efficaci: la lomitapide, gli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 (alirocumab ed evolocumab), l’inclisiran (che utilizza la metadica innovativa dello “Small Interfearing Rna, o siRna, cioè piccoli pezzetti di Rna a doppio filamento che sono in grado di silenziare la produzione di specifiche proteine coinvolte nel metabolismo del colesterolo).

La prevenzione secondaria della malattia cardiovascolare si raggiunge attraverso la diagnosi precoce e il raggiungimento di valori di colesterolemia adeguati.

La prognosi di ipercolesterolemia familiare è influenzata principalmente dalla capacità di evitare la formazione della placca aterosclerotica.

Nei bambini con la forma di ipercolesterolemia familiare in omozigosi, la prognosi dipende dalla capacità di abbassare i livelli di colesterolo nel sangue in maniera continua, cosa non sempre facile da ottenere.

Nei bambini affetti dalla forma di ipercolesterolemia familiare in eterozigosi, diagnosticati in età prescolare/scolare e adeguatamente trattati, la prognosi è sempre eccellente.

• Ipercolesterolemia familiare omozigote di tipo IIa: Codice RCG070
• Ipercolesterolemia familiare omozigote di tipo IIb: Codice RCG070
• Ipercolesterolemia familiare eterozigote tipo IIa-IIb: Codice 025.272.0