Durante la gravidanza, il bambino viene formato da cellule, alcune delle quali provengono dal padre e altre dalla madre. Le cellule contengono "istruzioni", i geni, contenuti nei cromosomi, che determinano lo sviluppo del bambino.

Si eredita dai genitori il colore degli occhi, quello dei capelli, i tratti del volto, ma si ereditano anche malattie e anomalie. A trasmettere l’emofilia è la mamma. Una madre che trasmette l'emofilia al figlio è detta portatrice.

Ciò vuol dire che all'interno delle sue cellule ci sono le “istruzioni sbagliate” che possono essere trasmesse ai figli, dette mutazioni o alterazioni. Se il bambino eredita le cellule con le “istruzioni sbagliate”, il suo corpo non riesce a "leggerle" e il sangue non coagula, il sanguinamento non viene fermato facilmente. Questo bambino è affetto da emofilia.

Il gene contenente le “informazioni sbagliate” per la coagulazione del sangue si trova negli stessi cromosomi che determinano il sesso del neonato e che vengono definiti cromosomi sessuali.
Nelle donne, i cromosomi che danno informazioni legate al sesso hanno una forma identica, sono fatti a X, mentre nell'uomo sono diversi perché accanto al cromosoma X c'è uno senza un braccino e perciò chiamato Y.

Purtroppo, le informazioni per fabbricare alcuni fattori della coagulazione, in particolare il fattore VIII ed il fattore IX, sono racchiuse in quel pezzetto del cromosoma X che manca nella Y.
Perciò, quando le informazioni contenute in questo gene sono sbagliate, la donna potrà sempre produrre il Fattore VIII ed il IX leggendo le istruzioni giuste contenute sull'altro cromosoma X.

Sarà perciò sana, anche se portatrice di un gene difettoso.
L'uomo, al contrario, sarà per forza affetto da emofilia, poiché il cromosoma Y non contiene queste informazioni e non potrà sopperire all'errore del cromosoma X.

Se il difetto interessa il gene che produce il fattore VIII sarà affetto da Emofilia A, se invece è il gene che produce il fattore IX ad essere difettoso, il bambino sarà affetto da Emofilia B.
Questo spiega perché l'Emofilia colpisce quasi esclusivamente i maschi a cui la madre trasmette il cromosoma X malato. Il padre potrà invece trasmettere il cromosoma X malato alle figlie, ma non ai figli maschi, perché a questi trasmette sempre e solo il cromosoma Y.

In realtà, nelle donne, la probabilità che entrambi i cromosomi X siano difettosi è molto remota e succede solo quando la mamma è “portatrice sana” (ha l’informazione per l’emofilia ma non la esprime cioè non ha l’emofilia) e il babbo affetto da emofilia, perciò ambedue genitori trasmettono un cromosoma X difettoso.

Un maschio emofilico, quando avrà dei figli darà a ciascuno di essi il suo cromosoma X o Y definendone il sesso.
Se darà un cromosoma X, facendo così nascere una bambina, il cromosoma sarà uno di quelli che porta con sé le indicazioni sbagliate, infatti essendo affetto da emofilia, tutti i suoi cromosomi X sono segnati.

Tutte le figlie, quindi, saranno portatrici.

Al contrario tutti i suoi figli maschi saranno sani, in quanto a essi avrà dato il cromosoma Y che non ha il gene dell'emofilia.
L'emofilia si eredita quasi sempre. Ci sono però persone con emofilia le cui madri non erano portatrici. Alcune volte, all'interno della cellula dell'embrione, qualcosa non funziona e determina istruzioni errate per la coagulazione del sangue.

Il sangue circola in tutto il corpo attraverso i vasi sanguigni che sono chiamati arterie, vene e capillari. Se un vaso sanguigno subisce una lesione o un taglio, esce il sangue. Si può sanguinare esternamente (dalla pelle) o internamente (dentro il corpo).

Il sangue è costituito da diverse parti:

• Plasma;
• Globuli rossi (cellule che portano il nutrimento e ossigeno);
• Globuli bianchi (cellule che attaccano i virus e i germi del sistema circolatorio);
• Piastrine (frammenti di cellule rotonde con proprietà aderenti e aggreganti che aiutano il sangue a coagulare).

Quando un vaso sanguigno subisce una lesione accade che:

• Il vaso sanguigno si contrae;
• Le piastrine si aggregano tra loro e formano il tappo piastrinico;
• Parte l'attivazione dei fattori plasmatici della coagulazione che porta alla formazione del reticolo di fibrina che rende più stabile il tappo piastrinico.

Così saldamente tenuto al suo posto, il tappo ferma l'emorragia.
Negli emofilici, uno dei fattori di coagulazione è mancante per cui il sangue non riesce a formare il reticolo di fibrina per fermare il sanguinamento.

Nel sangue ci sono circa 11 fattori della coagulazione, ognuno dei quali può essere carente (non sufficiente) o non funzionare correttamente. Le carenze più frequenti sono quelle dei fattori VIII (emofilia A) e del fattore IX (emofilia B) e la carenza del fattore von Willebrand.

Le carenze degli altri fattori della coagulazione sono più rare ma possono essere causa di manifestazioni emorragiche, la cui gravità non è sempre direttamente proporzionale al grado di carenza.

La trasmissione genetica di tali malattie è di tipo “autosomico recessivo” ovvero entrambi i geni mutati (devono avere la stessa variazione dell’informazione) affinché si abbia la malattia: a differenza dell’emofilia A e B, non sono infatti interessati i cromosomi sessuali ma i cosiddetti autosomi e la patologia si manifesta quando entrambe le copie del gene (materna e paterna) sono mutate.

Una lieve riduzione dei livelli di fattore con emorragie meno significative può verificarsi anche nei soggetti eterozigoti (con un solo gene mutato).
Secondo questo tipo di trasmissione, i difetti rari possono aversi con la stessa frequenza nei maschi e nelle femmine.

Se il taglio è superficiale è sufficiente esercitare una pressione sulla ferita. Così facendo, appoggiando con forza la mano sul taglio in modo da arrestare il flusso di sangue, le pareti del vaso sanguigno vengono riaccostate, chiudendo la lacerazione.

Solo se il taglio è largo e profondo, bisogna a volte somministrare un farmaco della coagulazione apposito per fermare l'emorragia: questo medicinale è un concentrato di quel fattore della coagulazione che è carente nell'emofilico.

Tutti hanno piccoli sanguinamenti. Per rompere un vaso sanguigno basta un colpo ad una gamba.
A volte si riparano così rapidamente che non si forma nemmeno il livido (ecchimosi).

Nelle persone con emofilia l'emorragia può continuare, lenta ma costante, fino a che non compare un grosso segno "blu e nero", magari ore dopo. Un livido può indicare un semplice sanguinamento sottopelle. In genere non è una cosa preoccupante.

Lesioni interne
Un colpo all'addome, alla testa, al cavo orale, a un braccio o a una gamba, oppure una caduta in cui ci si fa male a un ginocchio a un gomito, possono provocare un'emorragia interna a chiunque. In una persona non affetta da emofilia l'emorragia si ferma e la guarigione avviene spontaneamente. Un emofilico può invece continuare a sanguinare internamente, lentamente, quasi ininterrottamente a volte per ore o per giorni dopo il trauma.

Le emorragie interne più comuni si verificano nelle articolazioni e nei muscoli. Per una caduta o contusione il sangue che fuoriesce può danneggiare la cartilagine dell'articolazione o gonfiare il muscolo limitando e rendendo dolorosi i movimenti.
In genere un ematoma muscolare o un emartro si manifestano inizialmente attraverso numerosi sintomi ("un formicolio", "qualcosa di strano", "un calore").
È necessario allora che venga somministrato immediatamente il concentrato del fattore di coagulazione di cui il paziente con emofilia è carente.

Il numero di episodi emorragici di una persona dipende dalla quantità di fattore coagulante nel sangue. Si possono distinguere tre forme di emofilia:

• Emofilia lieve (fattore VIII >5%): nel sangue circola una discreta quantità di fattore coagulante. A volte gli episodi emorragici non si verificano nemmeno dopo il trauma. Il loro numero si riduce a pochi l'anno. Le persone con emofilia lieve possono tuttavia aver bisogno di un'infusione di concentrato di fattore di coagulazione prima di un'estrazione dentaria o di un intervento chirurgico;
• Emofilia moderata (Fattore VIII >2-<5%): nel sangue è presente una certa quantità di fattore coagulante. Gli episodi emorragici in genere si verificano soltanto in seguito a trauma, in alcuni però possono verificarsi sanguinamenti spontanei;
• Emofilia grave (Fattore VIII <1%): il fattore coagulante nel sangue è pochissimo o manca del tutto. Le persone con emofilia grave tendono ad avere numerosi episodi, magari anche una o due alla settimana, anche senza traumi apparenti.

La terapia in emofilia è una terapia sostitutiva basata sull'infusione di concentrati standard di fattore (F)VIII o FIX, plasma-derivati o ricombinanti. La somministrazione del trattamento può avvenire al momento del sanguinamento (terapia su richiesta, on-demand) o in un programma di profilassi per prevenire gli episodi emorragici.

La profilassi consiste nella somministrazione endovenosa di 25-40 IU/kg di concentrato di fattore tre volte a settimana o a giorni alterni per l'emofilia A e due volte a settimana per l'emofilia B.

L’obbiettivo negli anni passati era quello di aumentare il FVIII o il FIX circolanti oltre l'1% del livello normale (1 UI/dL) che è considerato protettivo contro la maggior parte degli episodi emorragici spontanei.

L'uso della profilassi in emofilia è considerato uno standard di cura e la superiorità della profilassi sul trattamento on-demand è stato chiaramente dimostrato con uno studio randomizzato pubblicato nel 2007. L’aspetto negativo della profilassi sono le infusioni ricorrenti, che costituiscono una delle principali ragioni del rifiuto o della sospensione di questo regime di trattamento, in particolare per i bambini o gli adolescenti. 

La protezione emostatica ottenuta dai prodotti correnti, sia plasma-derivati che ricombinanti, presenta alcuni limiti. Uno di questi è la breve emivita che è di 8-12 ore per il FVIII e 18-24 ore per il FIX. L’emivita è il tempo di dimezzamento dei farmaci nell’organismo.

Nei bambini piccoli, la frequente somministrazione endovenosa dei concentrati di FVIII o FIX può richiedere l'inserimento di un dispositivo di accesso venoso centrale (CVAD) per facilitare l'infusione domiciliare da parte dei genitori, ma l’insorgenza di infezioni, sepsi e a volte trombosi sono rischi concomitanti.

Pertanto, la strategia di sviluppo dei nuovi prodotti si basa principalmente sull’estensione dell’emivita dei prodotti ricombinanti col vantaggio di ridurre la frequenza di somministrazione senza perdere l’efficacia del prodotto.

Negli ultimi anni, la ricerca medica nel campo dell’emofilia ha avuto come obiettivi principali: 

• Trovare un farmaco che abbia una durata più lunga (cosiddetti farmaci a lunga emivita);
• Trovare una via di somministrazione semplice (per bocca o per via sottocutanea);
• Trovare farmaci che correggano il difetto coagulativo in maniera alternativa alla infusione del fattore carente per evitare la formazione di inibitori;
• Cercare di curare la malattia genetica. 

I nuovi prodotti definiti “Extended Half-Life (EHL)” o ad emivita prolungata, cioè di più lunga durata, sono stati sviluppati aggiungendo un polimero di polietilenglicole (PEG) o mediante la tecnologia di proteine di fusione sia con albumina sia con la regione cristallizzabile del frammento (Fc) di immunoglobuline (IgG).

La frequenza delle infusioni per i pazienti con emofilia di tipo A si è ridotta del 30-35% utilizzando questi nuovi prodotti in un regime di profilassi di due volte a settimana con rFVIII-Fc o una volta ogni cinque o sette giorni utilizzando concentrati pegilati e raggiungendo un livello minimo di FVIII circolante da 1 a 5%.

La complicanza più comune nel trattamento dell’emofilia è rappresentata dallo sviluppo di anticorpi neutralizzanti, definiti inibitore (IgG), che rendono il trattamento sostitutivo del tutto inefficace. Gli inibitori compaiono di solito entro le prime 20 somministrazioni di concentrato.

La modalità di trattamento dei pazienti con inibitore prevede differenti provvedimenti terapeutici quali i prodotti bypassanti. Gli agenti bypassanti disponibili sono il complesso protrombinico attivato (aPCC) di origine plasmatica e il fattore VII ricombinante attivato (rFVIIa).

Negli ultimi anni si stanno sviluppando nuovi prodotti sulla base dell’ipotesi che inibendo l'effetto degli anticoagulanti naturali [proteina C, antitrombina III, inibitore del fattore tissutale (TFPI)], l’emostasi può essere ristabilita. Un approccio adotta l'uso di anticorpi monoclonali contro l'inibitore della via del fattore tissutale (TFPI).

Tre diversi anticorpi sono stati sviluppati (concizumab, PF-06741086 e BAY 1093884) e attualmente sono in corso i trial clinici di fase 2 per concizumab e BAY 1093884, mentre il prodotto PF-06741086 ha iniziato recentemente il trial clinico di fase 3.

Il vantaggio di questi nuovi farmaci è la possibilità di poterli somministrare a livello sottocutaneo e non più tramite infusione endovenosa e che possono essere usati anche per il trattamento dei pazienti con inibitore con intervalli giornalieri e settimana.

Un approccio alternativo e molto creativo è stato lo sviluppo di un anticorpo monoclonale umanizzato bispecifico (ACE910, emicizumab) che promuove la generazione di trombina mimando l’azione del FVIII che legandosi al FIXa e al FX ripristina il normale processo emostatico.
Nei pazienti affetti da emofilia A lieve, trattamento alternativo alla terapia sostitutiva con il fattore carente è costituito dalla Desmopressina (DDAVP: 1-desamino-8-D-arginin vasopressina), analogo sintetico dell'ormone vasopressina.

È ormai avanzata la ricerca della terapia genica dell’emofilia e soprattutto nell’emofilia B, una terapia in grado di “guarire” il paziente emofilico in quanto ne ristabilisce la capacità di produrre il fattore. La terapia genica consiste nel trasferire, tramite un vettore virale, un gene codificato per il fattore in oggetto che, una volta integrato nelle cellule del ricevente, induce le cellule stesse alla produzione del fattore carente.

I vantaggi sono ovvi. Innanzitutto il paziente riprende a produrre il fattore carente e quindi non ha più bisogno della terapia sostitutiva. Poi, avendo una coagulazione normale non avrà più eventi emorragici. Di fatto non è più “un paziente”.

Negli ultimi anni la terapia sostitutiva dell'emofilia sta cambiando notevolmente grazie all'introduzione di nuovi prodotti ad emivita prolungata di FVIII e di FIX. Questi nuovi farmaci hanno ridotto la frequenza delle infusioni nella profilassi del 30% per i nuovi prodotti ricombinanti di FVIII e del 50-60% per i nuovi prodotti ricombinanti di FIX.

Inoltre, questi nuovi farmaci permettono di mantenere livelli minimi di fattore più elevati, del 3-5% per il FVIII e del 5-10% per il FIX, migliorando così il controllo degli episodi emorragici spontanei e traumatici e la protezione delle articolazioni a lungo termine. 

Le nuove terapie non sostitutive rappresentano delle interessanti strategie per i pazienti emofilici con e senza inibitori, principalmente per la loro somministrazione sottocutanea settimanale o mensile, semplificando notevolmente la profilassi, in particolare nei bambini con scarso accesso venoso. 

La valutazione della sicurezza di questi nuovi farmaci è della massima importanza e un'attenta sorveglianza a lungo termine dovrebbe essere eseguita dopo l’immissione in commercio del farmaco.
La terapia genica è il futuro, sempre più prossimo, per la cura definitiva di questa malattia.

Emofilia A e B: codice esenzione RDG020