L'anemia di Fanconi è una malattia genetica caratterizzata dalla variabile presenza di progressiva insufficienza del midollo osseo, malformazioni congenite e predisposizione allo sviluppo di leucemie e tumori.

Poiché la compromissione della funzione midollare può interessare in modo variabile la produzione di globuli bianchi, globuli rossi e piastrine, sarebbe più corretto parlare di aplasia midollare di Fanconi piuttosto che di anemia di Fanconi, termine tuttavia usualmente utilizzato nella pratica clinica.

A livello cellulare, caratteristiche della patologia sono la fragilità cromosomica e l'estrema sensibilità al trattamento con agenti che inducono danno al DNA, come alcuni agenti chemioterapici e le radiazioni. 
Con una frequenza di circa 1 su 100.000 nati vivi ogni anno, l'anemia di Fanconi rappresenta la più frequente causa d'insufficienza midollare di origine genetica.

Alla base dell'anemia di Fanconi sono state finora individuate mutazioni di almeno 23 geni denominati FANC, coinvolti nei meccanismi di riparazione dei danni al DNA, trasmessi nella maggior parte dei casi con ereditarietà di tipo autosomico recessivo o, in una piccola percentuale, X recessivo.

Nell'ereditarietà autosomico-recessiva entrambi i genitori sono portatori sani di una sola copia mutata del gene e, per ogni gravidanza successiva, hanno un rischio del 25% di trasmettere la malattia al figlio.

Nella forma recessiva legata al cromosoma X, sono portatrici sane le femmine che, per ogni gravidanza di un figlio maschio, hanno un rischio del 50% di dare alla luce un bambino affetto da anemia di Fanconi e per ogni gravidanza di una figlia femmina, hanno il 50% di probabilità di dare alla luce una figlia portatrice sana della malattia come la madre.

L'anemia di Fanconi è caratterizzata da una grande variabilità clinica. Mentre in origine la diagnosi si basava sulla presenza di anemia aplastica e malformazioni congenite, con la disponibilità di test diagnostici più sensibili e specifici, si è potuto osservare come, in una percentuale non trascurabile di pazienti, le anomalie congenite caratteristiche e/o le manifestazioni ematologiche non siano evidenti. Nondimeno, questi soggetti sono a rischio di complicanze tardive quali leucemie e tumori solidi.

Le anomalie congenite nell'anemia di Fanconi variano da quadri con scarse/assenti manifestazioni cliniche fino a gravi patologie malformative.
Le alterazioni scheletriche, presenti in circa il 70% dei pazienti, comprendono anomalie vertebrali, difetti dell'avambraccio, della mano e del pollice, alterazioni a carico dell'anca, scoliosi.

In più della metà dei casi sono descritte anomalie della pigmentazione della pelle, quali iperpigmentazione diffusa, cioè colorazione della pelle superiore al normale, macchie caffè-latte, aree di ipopigmentazione (diminuzione della normale colorazione della pelle).

Il viso presenta spesso caratteristiche tipiche, quali microcefalia (circonferenza del cranio notevolmente più piccola della media), micrognanzia (mandibola piccola), atresia delle coane, ipertelorismo (occhi molto distanziati tra loro), microftalmia (occhi più piccoli del normale). In circa un terzo dei pazienti sono presenti anomalie renali e del sistema genito-urinario.

Meno frequentemente sono state descritte anomalie cardiache e dell'apparato gastrointestinale. Lʼaccrescimento è caratterizzato da ritardo di crescita intrauterino, basso peso alla nascita e bassa statura nelle età successive.
Circa lʼ80% dei pazienti presenta anomalie endocrine, soprattutto alterazioni del metabolismo di glicemia-insulina, deficit di ormone della crescita, ipotiroidismo, ipogonadismo e alterazioni della mineralizzazione ossea.

Sebbene l'insufficienza midollare sia uno dei tratti distintivi dell'anemia di Fanconi, le manifestazioni ematologiche possono essere molto variabili.
In circa la metà dei casi, la compromissione della funzione midollare compare intorno ai 5-7 anni di età con iniziale interessamento di una sola linea cellulare, più spesso con riduzione del numero delle piastrine, cui si aggiungono nell'arco di 3-4 anni, difetti della produzione di globuli bianchi e globuli rossi.

In alcuni pazienti tuttavia, le anomalie ematologiche non sono evidenti e la diagnosi può essere fatta a un'età più avanzata, in occasione della comparsa delle complicanze tardive, come lo sviluppo di un tumore solido o di leucemie.

Nei pazienti affetti da anemia di Fanconi il rischio di sviluppare tumori è di circa 800-1000 volte superiore rispetto alla popolazione generale, con un'età d'insorgenza molto più precoce.
Le leucemie rappresentano la forma di tumore maligno più frequente mentre i più frequenti tipi di tumore solido sono rappresentati dai tumori epiteliali di testa, collo ed esofago.

Il trattamento di leucemie e tumori nei pazienti affetti da anemia di Fanconi presenta particolari difficoltà per la particolare sensibilità ad alcuni agenti chemioterapici e alle radiazioni, rendendo necessarie modifiche o riduzioni delle terapie solitamente utilizzate nel trattamento di simili tumori nella popolazione generale.

La presenza delle malformazioni congenite caratteristiche, di insufficienza midollare e/o il riscontro di un tumore tipico dell'anemia di Fanconi a un'età insolita fanno sospettare la diagnosi.

Il test diagnostico di scelta è il test di fragilità cromosomica al diepossibutano (DEB test). Dopo l'esposizione a questo agente, le cellule delle persone con anemia di Fanconi mostrano un aumento di alterazioni e rotture dei cromosomi.

Nella maggior parte dei casi la diagnosi può essere posta sulla base della combinazione delle manifestazioni cliniche e della positività del DEB test. 
Esame diagnostico di più recente applicazione è l’analisi del ciclo cellulare mediante citometria a flusso di linfociti (un sottotipo di globuli bianchi che circola nel sangue). 

Una volta posta la diagnosi, le analisi mirate a completare  la diagnosi sono:

• L'analisi di complementazione (eseguita in un numero limitato di centri di ricerca);
• L’analisi genetica per la ricerca di mutazioni dei geni FANC, in considerazione dei molti geni e mutazioni che possono causare l'anemia di Fanconi; storicamente l'analisi genetica non era impiegata di routine come indagine diagnostica di prima scelta, eccetto nelle famiglie con mutazioni note di un gene FANC in cui, grazie a tale analisi, è possibile identificare persone ancora asintomatiche, effettuare la diagnosi prenatale e studiare eventuali fratelli/sorelle apparentemente sani, anche al fine di escludere eventuali soggetti  malati dai potenziali donatori di cellule staminali emopoietiche. 

Più recentemente, le tecnologie genetiche di sequenziamento di nuova generazione (Next Generation Sequencing, NGS) hanno reso possibile l’analisi della sequenza del DNA in tempi ridotti e con costi contenuti. 

In assenza di manifestazioni ematologiche può essere sufficiente un controllo periodico dell'esame emocromocitometrico e dell'aspirato midollare. In tutti i casi, è raccomandato eseguire la tipizzazione HLA (Antigene Leucocitario Umano) del paziente e della famiglia per valutare l'eventuale disponibilità di possibili donatori (fratelli/sorelle) compatibili nel caso si rendesse necessario un trapianto di cellule staminali ematopoietiche. 

Se la tipizzazione non consente di identificare un donatore HLA-identico nel nucleo familiare, è indicata l'attivazione della ricerca nell'ambito dei registri dei donatori volontari di midollo osseo.
In presenza di manifestazioni ematologiche, si renderà necessaria una terapia di supporto con trasfusioni di globuli rossi e piastrine, al fine di mantenere i valori di emoglobina entro livelli accettabili e di ridurre il rischio emorragico, e la prevenzione o trattamento delle infezioni nei pazienti che sviluppano neutropenia.

Attualmente, l'unica terapia in grado di correggere le manifestazioni ematologiche nei pazienti con anemia di Fanconi è il trapianto di cellule staminali emopoietiche.
Il trapianto costituisce, peraltro, una strategia efficace anche per prevenire o trattare lo sviluppo di leucemie e mielodisplasie, sebbene non sia in grado di prevenire lo sviluppo di tumori solidi.

L’anemia di Fanconi potrebbe rappresentare un potenziale futuro campo di applicazione di tecniche di terapia genica; la sperimentazione clinica in questo ambito è stata avviata ma al momento i risultati sono ancora troppo limitati per poter trarre conclusioni chiare.

Anemia di Fanconi: Codice RDG010
Sinonimi: Pancitopenia di Fanconi