Nel DNA sono conservate le informazioni genetiche che vengono trasmesse dai genitori ai figli.
Queste istruzioni sono così importanti che ne sono conservate due copie nel nostro DNA: una copia la ereditiamo dalla madre e l'altra dal padre.

Le istruzioni sono vere e proprie "parole" e "frasi" scritte con un alfabeto di quattro molecole (lettere) denominate nucleotidi: adenina (A), timina (T), guanina (G) e Citosina (C).

Un gene è una piccola parte del nostro DNA e ogni gene contiene le istruzioni per produrre una proteina in grado di svolgere una specifica funzione nella cellula. L'informazione è una sequenza delle 4 lettere dell'alfabeto genetico: A, T, G e C. Il gene CFTR è particolarmente grande, essendo composto da 6128 lettere (nucleotidi). 

Quando l'informazione portata dal gene contiene un errore (un po' come avviene per gli errori di stampa), può verificarsi un cambiamento (definito mutazione) che porta a delle istruzioni incomplete o erronee, quindi alla produzione di una proteina che funziona male o che non funziona affatto.

I genitori, portatori sani di difetti genetici, possono trasmettere queste mutazioni ai figli.
Il gene responsabile della fibrosi cistica (FC) si chiama gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator).

Il gene CFTR produce una proteina che funziona da canale del cloro e del bicarbonato: la sua funzione è quella di far passare attraverso la parete cellulare il cloro e il bicarbonato.

Il test genetico – o analisi genetica - permette di scoprire se queste informazioni sono normali o alterate. Test genetico positivo significa che il messaggio portato dal gene contiene un errore - mutazione – e che questo errore può causare la malattia. 

Anche i famigliari del portatore possono avvalersi utilmente del test genetico per scoprire se sono portatori sani di una mutazione e quindi a rischio di trasmettere questa mutazione ai figli.
Oggi conosciamo più di 2200 mutazioni diverse che possono causare la fibrosi cistica.

La sequenza di un gene può essere analizzata con tecniche di biologia molecolare e, conoscendo la sua sequenza normale, è possibile identificare eventuali anomalie (mutazioni). Le analisi che permettono di studiare un gene vengono comunemente definite test o screening genetici.

La Fibrosi Cistica (FC) è una malattia che si manifesta quando entrambe le copie del gene CFTR trasmesse al figlio da ciascun genitore sono anomale.

Oggi, tutte le persone con sintomi sospetti di Fibrosi Cistica e i neonati positivi allo screening neonatale per Tripsina vengono sottoposti allo studio del gene CFTR per la ricerca delle mutazioni.

Come primo passo, si utilizza un test genetico – o analisi genetica – che ricerca tutte le mutazioni del gene CFTR attraverso lo studio completo del gene (2200 mutazioni oggi identificate) comprese le sequenze regolatorie, quali il promotore gli introni e le delezioni.

Nel caso in cui i genitori hanno già effettuato il test genetico, si utilizza un test di screening mirato all’identificazione di quelle mutazioni paterne e materne precedentemente identificate.

Lo studio del gene CFTR con test molecolare (tecnica Next Generation Sequencing, NGS) consente di identificare fino al 97% delle mutazioni.

Oggi, oltre al sequenziamento del gene, è possibile applicare nuove tecnologie in grado di valutare il funzionamento della proteina anomala prodotta dal gene mutato (studi funzionali).

A tutt'oggi, non tutte le mutazioni del gene CFTR identificabili con il sequenziamento (NGS) hanno un significato clinico conosciuto. Esistono, infatti, persone con entrambi i geni CFTR mutati ma che non hanno nessun sintomo della fibrosi cistica.

Ci sono anche pazienti con test genetico positivo, cioè con due mutazioni che notoriamente causano la fibrosi cistica, che tuttavia hanno il test del sudore negativo.

In caso di figlio affetto da Fibrosi Cistica, i genitori sono portatori sani, cioè nel loro patrimonio genetico (DNA) hanno una copia del gene CFTR integra e l'altra alterata (mutata). Quindi, i genitori non presentano alcun sintomo di malattia.

Da quando lo screening neonatale si avvale anche del test genetico nei neonati che hanno il test di screening con tripsina positivo (eseguito in secondo/terzo giorno di vita), le diagnosi precoci di fibrosi cistica sono in aumento e facilitano l'identificazione precoce delle forme di malattia che non danno sintomi nei primi mesi o anni di vita.

Allo stesso tempo però, il contributo dell'analisi genetica determina un aumento delle diagnosi difficili, identificando mutazioni del gene CFTR di cui ancora non sappiamo se possano provocare o meno la malattia.

Per arrivare alla diagnosi, in questi casi è necessario ricorrere all'impiego di tecnologie per lo studio della funzionalità della proteina CFTR, permettendo di quantificare il difetto funzionale del canale CFTR in cellule cresciute in laboratorio specifico per ogni paziente.

Il vantaggio, per tutti i casi di diagnosi difficile e non conclusiva di fibrosi cistica, è la possibilità di attivare un controllo del paziente, utile a identificare precocemente – e a curare altrettanto precocemente - eventuali complicanze della fibrosi cistica fin dai primi anni di vita.