Le talassemie sono malattie ereditarie del sangue che comportano anemia, cioè una diminuzione della quantità di emoglobina, proteina contenuta all'interno dei globuli rossi che ha la funzione di trasportare l'ossigeno nel sangue. 

Le talassemie sono un gruppo di difetti dell'emoglobina (emoglobinopatie) che causano un'anemia di tipo microcitico, vale a dire con globuli rossi più piccoli rispetto alla norma (microcitemia).

L'emoglobina è composta da quattro catene, due catene alfa e due catene beta ciascuna delle quali contiene ferro (Fe 2+) e trasporta ossigeno (O2).
Le talassemie sono classificate in base al tipo di catena alterata. Si distinguono pertanto due tipi principali:

• Alfa talassemia, quando è alterato il gene che contiene le informazioni necessarie per sintetizzare le catene alfa ed è più frequente nei soggetti africani o di origine africana;
• Beta talassemia o anemia mediterranea quando il gene alterato è quello che contiene le informazioni necessarie per sintetizzare la catena beta ed è più frequente nei soggetti dell'area mediterranea e del sud-est asiatico.

L'alfa talassemia è causata da alterazioni di uno o più dei 4 geni che contengono le informazioni necessarie per sintetizzare la catena alfa dell'emoglobina. La maggior parte delle alterazioni genetiche che causano l'alfa talassemia sono delezioni, vale a dire perdite di un segmento di DNA di lunghezza variabile.

Sono comunque numerose anche le mutazioni che possono alterare la funzione dei 4 geni che dirigono la sintesi delle catene alfa dell'emoglobina. Ci sono due geni per la catena alfa (HBA1 e HBA2) su ciascun cromosoma numero 16, quindi tutti noi abbiamo 4 geni per l'emoglobina alfa: due copie del gene HBA1 e due copie del gene HBA2 (Figura 1).

Figura 1. Assetto cromosomico normale      

Ovviamente, poiché ciascuno di noi eredita un cromosoma 16 dalla madre e l'altro cromosoma 16 dal padre, uno dei due geni HBA1 è ereditato dalla madre e l'altro dal padre.

Altrettanto accade per i due geni HBA2. I soggetti con alterazioni di uno solo dei 4 geni (Figura 2) sono portatori silenti di alfa talassemia in quanto gli altri tre geni permettono di produrre quantità quasi normali di catene alfa.

Figura 2. Portatori silenti di alfa talassemia  

I soggetti con alterazioni di 2 dei 4 geni per la catena alfa hanno il trait talassemico con globuli rossi di piccole dimensioni e anemia di grado moderato. Alterazioni di 3 dei 4 geni portano a una condizione di alfa talassemia intermedia o malattia da emoglobina H che si manifesta con anemia moderato-grave e microcitemia. 

Quando tutti e 4 i geni per le catene alfa sono alterati e non funzionanti, si forma un'emoglobina anomala (emoglobina Bart) che non è in grado di trasportare l'ossigeno all'organismo che porta a idrope fetale (accumulo eccessivo di liquidi nei tessuti e nelle cavità del feto) sostanzialmente incompatibile con la vita (idrope fetale con emoglobina di Bart).   

La beta talassemia – la forma di gran lunga più diffusa nel nostro Paese e lungo tutta la costa del Mar Mediterraneo – è causata da alterazioni (mutazioni) del gene che contiene le informazioni necessarie per sintetizzare la catena beta dell'emoglobina. C'è una copia del gene per la catena beta su ciascuno dei due cromosomi numero 11, quindi ognuno di noi ha due copie del gene.

Quando è alterata una sola copia del gene, il bambino ha il trait talassemico o talassemia minor.
Se invece il bambino ha ereditato due copie di gene alterato da due genitori entrambi con trait talassemico, il bambino ha la talassemia major.

Quando entrambi i genitori hanno il trait talassemico, rischiano a ogni gravidanza, con un 25% di probabilità, di avere un figlio con talassemia major. Se invece uno solo dei due genitori ha il trait talassemico, avrà a ogni gravidanza un rischio del 50% di trasmettere il gene alterato al figlio che avrà così anche lui il trait talassemico.

Nell'ambito dell'alfa talassemia:

• La condizione di portatore silente non dà sintomi e non si manifesta neppure all'emocromo in quanto non c'è anemia e non c'è neppure microcitemia;
• Il trait talassemico non dà solitamente sintomi, ma può venir sospettato quando si pratica un esame emocromocitometrico che svela un'anemia microcitica di grado moderato-lieve;
• L'alfa talassemia intermedia si manifesta con i sintomi di un'anemia microcitica di grado moderato-grave con modesto ittero, ingrossamento del fegato e della milza ed alterazioni scheletriche di grado moderato con deformità delle ossa del cranio e sporgenza dell'osso zigomatico. È frequente anche il rallentamento della crescita staturale;
• Quasi tutti i feti affetti da idrope fetale con emoglobina di Bart muoiono in utero o nelle prime ore di vita a meno che non vengano trattati immediatamente in terapia intensiva e trasfusi. Presentano una gravissima anemia, spiccato ingrandimento del volume del fegato e della milza, un ritardo di sviluppo cerebrale, anomalie scheletriche, cardiovascolari e urogenitali.

Quanto alla beta talassemia:

• La condizione di trait talassemico o talassemia minor di regola non causa sintomi. Viene solitamente sospettata quando si pratica un esame emocromocitometrico che dimostra una lieve anemia e globuli rossi piccoli (microcitemia, svelata da un basso valore del Volume Corpuscolare Medio – MCV dall'inglese Mean Corpuscular Volume).

La talassemia major, invece, si manifesta in genere entro il primo o il secondo anno di vita con i sintomi legati ad una grave anemia e alla componente emolitica: sensazione di debolezza (astenia), pallore della cute, ittero, calcolosi della colecisti, ingrossamento della milza e del fegato.

Più raramente si manifestano alterazioni scheletriche dovute ad un'iperplasia del midollo osseo che comportano deformità a livello delle ossa del cranio e sporgenza dell'osso zigomatico. Anche la crescita staturale è spesso rallentata. 

Il percorso diagnostico varia a seconda della condizione talassemica sospettata:

• La diagnosi di portatore silente della alfa talassemia avviene di solito nei genitori di un bambino affetto da una forma più grave di alfa talassemia: anche i valori dell'esame emocromocitometrico sono di solito nei limiti della norma. La diagnosi deve basarsi sull'impiego di test molecolari che dimostrano la delezione o una mutazione di uno dei 4 geni che dirigono la sintesi delle catene alfa dell'emoglobina;
• Il trait talassemico può venir sospettato dai risultati di un esame emocromocitometrico eseguito per le più svariate indicazioni (di regola questi soggetti non presentano sintomi) che dimostra anemia moderata con microcitemia; la diagnosi va confermata con test molecolari;
• Nell'alfa talassemia intermedia il sospetto diagnostico viene dai sintomi e dalla dimostrazione di anemia microcitica moderato-grave; una prima conferma può venire dalla dimostrazione nel sangue della emoglobina H. I test molecolari permettono di mettere in evidenza le delezioni o le mutazioni che causano la malattia;
• Nei neonati con idrope fetale con emoglobina di Bart la diagnosi può venire dalla dimostrazione elettroforetica o con altre tecniche cromatografiche più sofisticate della emoglobina Bart. Anche in questo caso, le indagini molecolari permettono di confermare la diagnosi.

Nelle alfa-talassemie, le percentuali di Hb F e Hb A2 risultano in genere normali, e la diagnosi di talassemia da difetto di uno o due geni può essere fatta mediante test genetici.
Il percorso diagnostico è ovviamente differente quando viene sospettata una beta talassemia.

La diagnosi di trait talassemico nella beta talassemia, in genere sospettata sulla base dei risultati di un esame emocromocitometrico eseguito per altre ragioni, viene confermata dall'elettroforesi dell'emoglobina che dimostra alti livelli di emoglobina A2.

La diagnosi di Talassemia major viene confermata dalle indagini di laboratorio:

• Esame emocromocitometrico che dimostra una grave anemia di tipo microcitico; l'emoglobina scende progressivamente fino a raggiungere valori molto bassi;
• Striscio del sangue venoso periferico, che spesso è diagnostico per la presenza di molti globuli rossi piccoli e pallidi, di globuli rossi di forma bizzarra oppure  a bersaglio;
• Incremento dei livelli di bilurina, di ferro e ferritina;
• Elettroforesi dell'emoglobina, dove nelle forme di beta-talassemia minor si ha un incremento di Hb A2, mentre nella beta-talassemia major, l'Hb F è aumentata e anche l'HbA2 oltre il 3%;
• Metodiche di DNA ricombinante, ormai vengono effettuate per identificare lo specifico difetto molecolare (genotipo), sia per la diagnosi prenatale sia nell'ambito della consulenza genetica.

Il trattamento dipende dal tipo e dalla gravità. I portatori silenti e i soggetti con trait talassemico di talassemia alfa e con beta-talassemia minor non richiedono alcun trattamento.

I pazienti con alfa talassemia intermedia, i neonati sopravvissuti alla idrope fetale con emoglobina di Bart e i bambini affetti da talassemia major necessitano di regolari e periodiche trasfusione di globuli rossi in modo da mantenere adeguati livelli di emoglobina a seconda delle fasi dello sviluppo dell'individuo e del suo stato di salute.

Poiché il sangue trasfuso contiene alte quantità di ferro, vanno tenuti sotto controllo i livelli di ferritina sierica: dopo un certo numero di trasfusioni e se la ferritina sierica supera livelli di sicurezza, al fine di prevenire o ridurre l'accumulo di ferro a livello dei vari organi (cuore, fegato, ghiandole endocrine, etc.), bisogna iniziare una terapia per rimuovere il ferro in eccesso (terapia ferrochelante con farmaci quali Deferoxamina, Deferasirox e Deferiprone).

Un’altra prospettiva terapeutica, anche se non risolutiva, è l’utilizzo di un farmaco, il Luspatercept, il capostipite della classe degli agenti di maturazione eritroide. In alcuni soggetti affetti da anemia trasfusione dipendente, tra cui anche i pazienti talassemici, si è osservato grazie alla sua azione di aumentare la produzione di globuli rossi, una riduzione della frequenza trasfusionale aumentandone gli intervalli. Tutto questo potrebbe portare in alcuni casi selezionati e rispondenti, ad un minor numero di trasfusioni e quindi ad un minor carico e accumulo marziale.

I trattamenti risolutivi che portano a guarigione sono:

• Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche da un fratello non affetto HLA-compatibile, da uno dei genitori (trapianto aploidentico) o da donatore da banca di midollo osseo;
• La terapia genica della beta talassemia a base di LentiGlobin che rappresenta la nuova frontiera terapeutica. Il LentiGlobin è un virus (lentivirus) manipolato in laboratorio in modo da trasportare il gene della catena beta della emoglobina nei precursori dei globuli rossi prelevati dal paziente. Una volta introdotto il gene in provetta, i precursori, che sono ora in grado di sintetizzare catene beta normali dell'emoglobina, vengono trasfusi nuovamente al paziente e lo mettono in grado di produrre globuli rossi normali. 

Talassemia: Codice RDG010
Esclusa la Talassemia Minor.