La sindrome di Treacher Collins (TCS), nota anche come sindrome di Franceschetti o disostosi mandibulo-facciale, è una malattia congenita causata da anomalie dello sviluppo dei primi archi branchiali, strutture embrionali segmentate che compaiono intorno alla 4° settimana di vita dell’embrione.

La sindrome di Treacher Collins prende il nome da due medici che descrissero per la prima volta la sindrome in due pazienti nel 900. Si stima che un individuo ogni 10-50 mila nasce con la sindrome di Treacher Collins.  

La malattia è caratterizzata da una ipoplasia o sviluppo insufficiente, delle ossa del volto, zigomi e mandibole, anomalie o totale mancanza dell’orecchio, orecchio a forma di coppa associato a fistole o appendici subito davanti all’orecchio, e anomalie delle palpebre inferiori.

Circa il 40-50% degli individui hanno una perdita totale o parziale dell’udito (ipoacusia) spesso dovuta a malformazioni della catena degli ossicini dell’orecchio medio, martello, incudine e staffa, - che serve a trasmettere i suoni dall’ambiente all’orecchio interno, e ipoplasia dell’orecchio medio.

Altre anomalie meno comuni comprendono la palatoschisi  con o senza labioschisi e stenosi/atresia delle narici da un lato solo o da entrambi i lati.   

La sindrome di Treacher Collins può essere causata da mutazioni:

• Del gene TCOF1 localizzato sul braccio lungo del cromosoma 5 e mutato nel 78-93% degli individui con questa malattia;
• Del gene POLR1C, localizzato sul braccio corto del cromosoma 6;
• Del gene POLR1D localizzato sul braccio lungo del cromosoma 13. 

Mutazioni dei geni POLR1C e POLR1D si ritrovano nell’8%  dei casi di sindrome di Treacher Collins. 

La diagnosi di sindrome di Treacher Collins si pone in base alla presenza di segni maggiori o principali, minori e radiologici.
I segni maggiori comprendono:

• Ipoplasia (sviluppo incompleto) delle ossa zigomatiche e mandibolari, presente nell’89% dei casi, che provoca uno sviluppo insufficiente della parte centrale del viso con naso prominente, rime palpebrali rivolte verso il basso e l’esterno, microretrognazia (mandibola di dimensioni ridotte con retrazione del mento) (78% dei casi);
• Anomalie dell’orecchio esterno (77% dei casi) tra cui assenza o sviluppo incompleto dei padiglioni auricolari;
• Anomalie delle palpebre inferiori con mancanza di una porzione della palpebra (69%), ciglia rade, parzialmente o totalmente assenti (53%);
• Storia familiare di trasmissione della malattia con un meccanismo ereditario autosomico dominante (40%):

 I segni minori includono:

• Anomalie dell’orecchio esterno tra cui insufficiente sviluppo o restringimento (stenosi) dei canali uditivi esterni (36%);
• Ipoacusia trasmissiva (40-50%) causata da alterazioni della catena degli ossicini e sviluppo incompleto dell’orecchio medio. Le porzioni dell’orecchio interno tendono ad essere preservate;
• Difetti oculari: riduzione della vista (37%), ambliopia (33%), difetti di rifrazione (58%), strabismo (37%);
• Palatoschisi con o senza labioschisi (28%);
• Spostamento di posizione dei capelli, la cui crescita si estende davanti all’orecchio, fino alle guance (26%);
• Anomalie delle vie aree: insufficiente sviluppo o chiusura delle narici, da un lato solo o da entrambi i lati;
• Ritardo motorio o del linguaggio; l'intelligenza di solito è normale;
• Storia familiare compatibile con una modalità di trasmissione autosomica recessiva (1%).

I segni radiologici comprendono:

• Mancato o ridotto sviluppo degli archi zigomatici, visibile alle radiografie;
• Ridotto sviluppo dello zigomo, confermata mediante TC;
• Retrognazia mandibolare, mandibola in posizione posteriore rispetto alla norma, causata da una convessità facciale.

La diagnosi della sindrome di Treacher Collins si pone in base alla presenza di segni clinici maggiori, minori e radiologici. Il test genetico viene richiesto per i pazienti che presentano almeno 2 segni clinici maggiori o tre segni clinici minori della sindrome di Treacher Collins. 

L’analisi molecolare del gene TCOF1 è indicata quando vi sia un singolo caso in famiglia o quando è presente una storia familiare di trasmissione della malattia con ereditarietà autosomica dominante (ogni cellula del nostro corpo ha due copie di ogni gene, una copia sul cromosoma ereditato dalla madre e una copia sul cromosoma ereditato dal padre.

Si verifica quando è alterato (mutato) uno solo dei due geni). Se l’analisi del gene TCOF1 risulta negativa, va ricercata una mutazione del gene POLR1D. L’analisi del gene POLR1C va considerato soprattutto quando si sospetta una trasmissione autosomica recessiva (ricorrenza in più fratelli, genitori consanguinei) o nei casi sporadici. 

La consulenza genetica è complicata dal meccanismo geneticamente eterogeneo, dalla estrema variabilità dell’espressione clinica sia tra famiglie sia all’interno della stessa famiglia e dal fenomeno della penetranza incompleta nei casi di trasmissione ereditaria della malattia con meccanismo autosomico dominante da un genitore che ha la stessa malattia.

La sindrome di Treacher Collins è causata nella maggior parte dei casi da mutazioni in singola copia in un solo cromosoma del gene TCOF1 (o meno comunemente nel gene POLR1D) e si trasmette secondo una modalità autosomica dominante.

Più raramente, la sindrome di Treacher Collins è causata da mutazioni in eterozigosi composta od omozigosi (in duplice copia) in entrambe i cromosomi e si trasmette secondo una modalità autosomica recessiva (ogni cellula del nostro corpo ha due copie di ogni gene, una copia sul cromosoma ereditato dalla madre e una copia sul cromosoma ereditato dal padre.

Si verifica quando sono alterati (mutati) tutte e due i geni, il che significa che entrambi i genitori devono essere portatori, senza essere affetti dalla malattia e senza saperlo).
 
Trasmissione Autosomica Dominante
Nel 40% dei casi in cui la malattia è a trasmissione autosomica dominante, la mutazione è trasmessa da un genitore. Nei bambini che hanno ereditato una malattia a trasmissione autosomica dominante, è presente una copia normale del gene mentre l'altra copia è mutata.

Il termine "dominante" significa che l'alterazione di una sola delle due coppie di geni è sufficiente per provocare la malattia. Il gene alterato "domina" su quello normale. Di conseguenza, un genitore che porta una copia mutata di uno dei geni è lui stesso malato e a ogni gravidanza ha un rischio del 50% (una possibilità su due) di avere un figlio malato, indipendentemente dal sesso del nascituro.

In questi casi, la storia familiare può sembrare negativa per la difficoltà o impossibilità di riconoscere i segni clinici in persone della famiglia portatrici della mutazione.

È la cosiddetta “Penetranza incompleta”: anche all’interno della stessa famiglia, non tutti i famigliari che hanno la stessa mutazione genetica manifestano la malattia nello stesso modo.

Alcuni possono manifestare la malattia in forma “tipica” mentre altri possono presentare una forma molto più attenuata di malattia e altri ancora possono avere una forma talmente attenuata da venir considerati sani e a tutti gli effetti pratici vivono e si comportano come qualunque persona sana. 

Nel restante 60% dei casi la mutazione insorge de novo: si verifica durante la formazione della cellula uovo o dello spermatozoo o nelle primissime fasi dello sviluppo embrionale. La mutazione riguarderà quindi quel bambino soltanto e nessun altro membro della famiglia sarà malato.

Trasmissione Autosomica Recessiva
Nei casi di trasmissione autosomica recessiva, i genitori sono eterozigoti obbligati (portatori sani, asintomatici, di una mutazione nel gene POLR1C). 

Il rischio dei genitori di dare alla luce ad ogni concepimento un bambino affetto dalla stessa sindrome è del 25% (il 50% saranno portatori sani e il 25% saranno sani perché non avranno ereditato alcuna mutazione). 

Non esiste un trattamento risolutivo della sindrome di Treacher Collins ma il trattamento è su base sintomatica, ossia mirato alla cura dei sintomi e a prevenire o posticipare l’insorgenza delle complicanze.

Il piano terapeutico va impostato sulla base dei bisogni contingenti di ciascun individuo e preferibilmente coordinato da un gruppo multidisciplinare che includa il chirurgo maxillofacciale e il chirurgo plastico, il genetista, l’otorinolaringoiatria, il dentista, la logopedista e lo psicologo. 

Nei neonati, il piano terapeutico deve mirare alla valutazione dell’apertura delle vie aeree, del palato (per la ricerca di schisi), della capacità di deglutizione e dell’udito.

Nei casi di difficoltà respiratoria, gli interventi sulle vie aeree da prendere in considerazione comprendono la tracheotomia, la ventilazione non invasiva e la distrazione della mandibola. 
Se è presente una perdita totale o parziale dell’udito (ipoacusia), si raccomanda di eseguire una TC craniofacciale per valutare l’anatomia del viso, del collo e dei canali uditivi. 

La chirurgia maxillofacciale permette di migliorare o correggere l'ipoplasia dei tessuti molli del volto (rimodellamento con lipostruttura), lo sviluppo incompleto delle ossa (distrazione osteogenetica, innesti ossei), il coloboma palpebrale e la palatoschisi (correzione chirurgica). 

È necessaria la chirurgia otorinolaringoiatrica specialistica per le anomalie esterne (ricostruzione dei padiglioni) e il ricorso precoce a protesi acustiche per favorire un normale sviluppo, in particolare del linguaggio.
L'uso di occhiali correttivi nel caso in cui, ovviamente, siano presenti problemi di vista.

La logopedia, qualora la ipoacusia abbia compromesso il linguaggio.
La psicoterapia per far fronte a problematiche di depressione.
Se il trattamento è adeguato, la prognosi delle forme lievi della sindrome di Treacher Collins è positiva e le aspettative di vita sono approssimativamente sovrapponibili a quelle della popolazione generale.

Sindrome di Treacher Collins: Codice RNG030
Sinonimi: Sindrome di Franceschetti, Disostosi mandibulo-facciale