La Sindrome di Phelan-McDermid è una rara condizione genetica che rientra tra i disturbi del neurosviluppo. La sua frequenza non è nota.

Nella maggior parte dei casi è causata dalla perdita di una minuscola regione (denominata q13) del braccio lungo di uno dei due cromosomi 22 (microdelezione). È infatti anche nota come sindrome da microdelezione 22q13. Più raramente è dovuta ad altre modificazioni strutturali della stessa regione cromosomica. Nella porzione genomica che viene persa è presente il gene SHANK3, che contiene le informazioni per la produzione della proteina shank3, che svolge la sua azione in vari organi tra cui cuore, reni e, in particolare, il cervello. SHANK3 è espresso nelle aree cerebrali coinvolte nei processi neurocognitivi. Anche mutazioni che inattivano il gene SHANK3 determinano l'insorgenza della sindrome di Phelan-McDermid. La presenza di un'unica copia funzionante di questo gene determina i segni neurologici e gli aspetti comportamentali associati alla sindrome.

I segni e sintomi della sindrome di Phelan-McDermid possono essere sospettati dalla prima infanzia, a volte alla nascita o nei primi mesi di vita. Più comunemente vengono riscontrati: ridotto tono muscolare (ipotonia), anche in epoca neonatale, ritardo nel raggiungimento delle tappe dello sviluppo motorio, compromissione del linguaggio di considerevole entità, disabilità intellettiva di grado variabile, epilessia, un comportamento simil-autistico, diminuzione della percezione del dolore e frequente masticazione con movimenti della bocca. Le caratteristiche fisiche più comuni riscontrabili nelle persone che presentano questa condizione sono: forma della testa più stretta ed allungata della norma (dolicocefalia), fronte ampia, sopracciglia folte, ciglia lunghe, ponte nasale largo, naso globoso, guance piene, mento appuntito, padiglioni auricolari prominenti, mani relativamente grandi. Sono relativamente frequenti anche il reflusso gastroesofageo, le anomalie renali e le cisti aracnoidee cerebrali. 

La diagnosi clinica precoce non sempre è agevole. La sindrome di Phelan-McDermid può essere sospettata nei bambini che presentano ipotonia ad eziologia non nota e nei casi di linguaggio scarsamente sviluppato o assente. L'analisi microarray cromosomica (CMA), effettuata sull'intero genoma, permette di rilevare la delezione 22q13.3. La tecnica FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) o l'amplificazione con sonda di ligazione multipla (MLPA) possono venire utilizzate per analizzare in modo mirato la regione cromosomica 22q11.3 nei casi in cui la sindrome è clinicamente evidente oppure per confermare una delezione identificata con l'analisi di microarray genomico e/o per valutare i familiari di un bambino affetto con delezione nota che presentino segni riconducibili alla sindrome di Phelan-McDermid. 

I soggetti affetti debbono eseguire esami di controllo di routine e indagini specialistiche quando necessario, quindi nel caso di sintomatologia neurologica (ad esempio in caso di cambiamenti nel comportamento o di regressione delle abilità acquisite), di disturbi gastrointestinali e di anomalie renali. Questi bambini traggono beneficio da precoci interventi di terapia psicomotoria, terapie occupazionali, attività sportive ed altre attività fisiche e fisioterapeutiche che permettano di rinforzare i muscoli e migliorare e utilizzare le capacità comunicative. 

I casi di sindrome di Phelan-McDermid sono generalmente isolati (non ereditari in quanto non trasmessi dai genitori ai propri figli). Alle famiglie di bambini che presentano questa condizione è fondamentale proporre ed effettuare la consulenza genetica. Nell'ambito della consulenza, ai genitori possono essere indicati test che permettano di valutare la presenza di riarrangiamenti cromosomici o di mosaicismo parentale (coesistenza di cellule con due copie normali del cromosoma 22 e di cellule con una microdelezione di una delle due copie del cromosoma 22) per stimare l'eventuale rischio di ricorrenza. Nelle famiglie in cui sono riconosciuti dei riarrangiamenti cromosomici che coinvolgono la regione 22q11.3 può essere discussa la possibilità di effettuare la diagnosi prenatale in caso di gravidanza.

La sindrome di Phelan-McDermid non si associa generalmente ad anomalie che possano comportare un importante rischio per la vita dell'individuo. In circa il 25% dei casi sono presenti anomalie renali. In circa il 15% dei casi è stata riportata la presenza di cisti aracnoidee cerebrali. Soggetti che presentino complicanze di specifici organi o sistemi vanno tenuti sotto controllo dagli specialisti competenti.