La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è la forma più comune di malattia degenerativa dei neuroni del sistema motorio. I neuroni sono le principali cellule del sistema nervoso, specializzate nella conduzione degli impulsi nervosi lungo l'assone, prolungamento filiforme della cellula che può arrivare fino a 1 metro di lunghezza. I neuroni motori o motoneuroni portano gli impulsi nervosi ai muscoli. 

Nella maggior parte dei pazienti i sintomi compaiono dopo la quarta decade di vita, ma si può manifestare anche nella prima infanzia. Complessivamente, il 5% circa dei casi può manifestarsi entro i 30 anni.

Nota anche come malattia di Lou-Gehrig (dal nome di un celebre giocatore di baseball statunitense, affetto da questa malattia), la Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è in realtà un insieme di diverse malattie causate da difetti di più geni che portano alla progressiva degenerazione sia dei motoneuroni inferiori (i neuroni che portano gli impulsi nervosi dal midollo spinale ai muscoli) sia dei motoneuroni superiori (i neuroni che portano gli impulsi nervosi dalla corteccia cerebrale fino al motoneurone inferiore).

I motoneuroni colpiti dalla malattia subiscono un processo di avvizzimento, spesso con un caratteristico, anomalo accumulo al loro interno di lipofuscina (che conferisce un colore bruno alle cellule), e altre modificazioni visibili al microscopio elettronico (sferoidi, accumuli di neurofilamenti e altre proteine). La perdita di motoneuroni superiori e inferiori causa una progressiva atrofia muscolare con spasticità (processo di denervazione).

Dal punto di vista clinico, si assiste quindi a un progressivo indebolimento muscolare con difficoltà a camminare, muovere le mani, parlare, deglutire e infine a respirare. Nelle fasi terminali della malattia, può talvolta associarsi una demenza.

Nella maggioranza dei pazienti (circa 90%) la malattia è idiopatica, ossia ancora non se ne conosce la causa. I casi sono per lo più sporadici (non ci sono altri membri della famiglia con la malattia).

Tuttavia il 10% circa dei casi, solitamente quelli che si manifestano in giovane età, dipende da una trasmissione familiare (almeno un familiare affetto).

Nelle forme ad esordio giovanile in circa il 40% dei casi l’eziologia è geneticamente determinata. Ad ogni modo, sembra verosimile che la malattia dipenda sia da fattori genetici sia da fattori ambientali.

Le mutazioni più frequenti nelle forme di Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) dell'età adulta coinvolgono i geni SOD1, TARDBP, FUS e C9ORF72, mentre nelle forme ad esordio giovanile i geni più frequenti sono FUS, SETX e ALS2.

Ad oggi sono stati identificati circa 15 geni associati a forme di Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) ad esordio giovanile.

SLA6
È una forma ad ereditarietà autosomico recessiva (Figura 1) causata da mutazioni del gene FUS, che può essere o meno associata a demenza frontotemporale (FTD) caratterizzata da modificazioni della personalità, del comportamento e, di solito, della parola (sintassi e fluenza). Nella maggior parte dei casi i sintomi compaiono fra la terza e la quarta decade di vita, ma talvolta compaiono nella tarda adolescenza (17-22 anni). L'andamento può essere molto rapido, con andatura spastica, debolezza, atrofia della muscolatura (amiotrofia), difficoltà nell'articolazione delle parole (disartria) e coinvolgimento dei muscoli facciali.

SLA4
È una forma ad ereditarietà autosomico dominante (Figura 2) causata da mutazioni nel gene SETX che contiene le informazioni necessarie per sintetizzare un enzima, la Senataxina implicata nel funzionamento del DNA. La comparsa dei sintomi avviene tipicamente tra la prima e la seconda decade di vita (6-21 anni), con difficoltà a camminare e segni di spasticità e di atrofia muscolare. È molto raro un coinvolgimento dei muscoli bulbari, quelli coinvolti nella deglutizione e nella formulazione delle parole, con possibili alterazioni della voce, difficoltà nell'articolazione delle parole e difficoltà nella deglutizione. Anche questa forma di malattia è a lenta progressione: i pazienti possono aver bisogno della carrozzina per spostarsi in età giovane adulta.

SLA2
È una forma ad ereditarietà autosomico recessiva (Figura 1) causata da mutazioni del gene ALS2 che codifica per Alsina, una proteina che svolge un ruolo importante nello smistamento del traffico delle proteine all'interno dei neuroni. I bambini possono presentare entro la prima decade di vita (1-3 anni) una spasticità dei muscoli della faccia e degli arti. Inoltre, possono sviluppare la cosiddetta sindrome da incontinenza affettiva (pseudobulbar affect) caratterizzata da improvvisi episodi di riso o di pianto provocati da stimoli che normalmente non dovrebbero suscitare una reazione simile. Questa forma di malattia è lentamente progressiva, con limitazioni della capacità di deambulare che iniziano solitamente dopo la seconda decade.

SLA5
È una forma ad ereditarietà autosomico recessiva (Figura 1) causata da mutazioni nel gene SPG11, che contiene le informazioni necessarie per sintetizzare una proteina, la Spactasina. I sintomi compaiono solitamente fra i 5 e i 23 anni, con spasticità dei muscoli della faccia e degli arti. Vengono spesso coinvolti anche i muscoli bulbari con sintomi quali disfagia (difficoltà nella deglutizione) e disartria (difficoltà nell'articolazione delle parole). Il decorso è lentamente progressivo, con un'aspettativa di sopravvivenza che può arrivare alla quarta decade di vita.

SLA16
È una forma ad ereditarietà autosomico recessiva (Figura 1) causata da mutazioni nel gene SIGMAR1, che contiene le informazioni necessarie per sintetizzare il  recettore sigma-1, di grande importanza per il funzionamento delle cellule nervose e della muscolatura cardiaca. La comparsa può essere molto precoce, già a 1-2 anni, con sintomi inizialmente agli arti inferiori che progrediscono poi agli altri superiori. In alcuni pazienti la malattia può comparire con atrofia iniziale dei muscoli delle mani (Sindrome di Silver). Il decorso è lentamente progressivo.

Oltre a queste forme relativamente più frequenti, sono stati descritti casi di SLA ad esordio giovanile associati a mutazioni dei geni SOD1, SPTLC1, UBQLN2, ERLIN1, GNE, TARDBP, VRK1, SYNE1, BICD e DDHD1.

Figura 1. Ereditarietà autosomico recessiva

Figura 2. Ereditarietà autosomico dominante

In età pediatrica è stata recentemente aggiunta una malattia del motoneurone trasmessa con modalità autosomico recessiva, denominata sindrome di Brown-Vialetto-Van Laere o di Fazio-Londe.

Sono modificati i geni SLC52A3, SLC52A2, che contengono le informazioni necessarie per sintetizzare i trasportatori della riboflavina. I sintomi più frequentemente riscontrati tra i pazienti analizzati sono paralisi bulbare, perdita dell'udito, paralisi facciale e compromissione respiratoria.

La malattia può comparire abbastanza rapidamente o con andamento lentamente progressivo. L'importanza di conoscere questa variante di malattia del motoneurone è che i sintomi migliorano utilizzando una terapia sostitutiva con riboflavina ad alte dosi.

Il sospetto diagnostico di Sclerosi Laterale Amiotrofica può essere inizialmente posto dal pediatra curante in presenza di un quadro clinico caratterizzato da:

• Spasticità e riflessi osteotendinei scattanti;
• Debolezza degli arti superiori e inferiori, inizialmente localizzata a un solo arto (asimmetrica), ma nelle fasi avanzate simmetrica (a entrambi gli arti);
• Fascicolazioni, contrazioni spontanee, rapide e a intervalli regolari di uno o più muscoli (soprattutto nelle fasi iniziali);
• Amiotrofia, atrofia progressiva dei muscoli (più tardiva);
• Eventuale presenza di altri casi in famiglia.

Il quadro clinico non sempre è chiaro e successive indagini potranno essere consigliate dallo specialista neurologo. Possono aiutare nella diagnosi differenziale esami neurofisiologici quali l'elettromiografia (EMG) e gli studi di conduzione nervosa sensitiva e motoria.

Sarà inoltre utile eseguire una risonanza magnetica di encefalo e midollo spinale a ulteriore completamento diagnostico. Non esistono esami del sangue che permettono di diagnosticare la Sclerosi Laterale Amiotrofica.

Tuttavia, potranno essere richiesti dal proprio curante una serie di esami per indirizzare il sospetto diagnostico come:

• Creatin fosfochinasi (CPK);
• Funzionalità tiroidea;
• Paratormone;
• Dosaggio vitamine B1, B12 e folato;
• Sierologie virali.

Gli ultimi criteri diagnostici (Shefner et al., 2020) stabiliscono il grado di probabilità della diagnosi in base ai sintomi riscontrati dal neurologo e al numero di segmenti corporei coinvolti, con l'eventuale supporto dei risultati degli esami neurofisiologici.

Una volta posto il sospetto diagnostico, sarà possibile cercare una conferma genetica con un test di Next Generation Sequencing (NGS) che vada ad analizzare nel paziente la presenza di mutazioni a carico dei geni finora identificati come causa di Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA). I geni potenzialmente coinvolti sono molti, ma la maggior parte dei pazienti non ha mutazioni identificabili.

Ad oggi, non esiste una cura in grado di bloccare definitivamente la progressione della malattia o di agire sui meccanismi che la causano. In particolare, per le forme che compaiono in età pediatrica non esistono farmaci approvati.

L'unico farmaco approvato in Europa per il trattamento dei pazienti adulti con Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è il Riluzolo, che in diversi studi ha dimostrato un modesto prolungamento della sopravvivenza (2-3 mesi).

Il meccanismo d'azione non è chiaro, ma viene ipotizzato che la molecola agisca riducendo il danno dei neuroni provocato dall'accumulo di glutammato nelle cellule (uno dei principali neurotrasmettitori eccitatori del sistema nervoso centrale).

Nel 2017 la FDA (Food and Drug Administration) ha approvato, negli Stati Uniti, il trattamento con Edaravone per rallentare l'evoluzione della malattia nei pazienti adulti con Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA).

Si ipotizza che questa molecola agisca riducendo lo stress ossidativo cellulare. In Italia il farmaco era stato inizialmente inserito nell’elenco dei farmaci erogabili a carico del SSNN ai sensi della legge 648, ma è stato rimosso nel 2020 perché, a causa della mancanza di comprovata efficacia, i benefici non erano superiori ai suoi rischi.

Nel 2022 in Canada è stato approvato un altro farmaco, detto “PB-TURSO”, un composto di sodio fenilbutirrato (PB) e ursodoxicoltaurina (TURSO), che ha dimostrato un effetto di riduzione dei meccanismi di apoptosi (morte cellulare).

Attualmente la ricerca scientifica è impegnata a livello globale nel cercare una cura per questa malattia e un grande impegno si sta mettendo sullo sviluppo di molecole chiamate oligonucleotidi antisenso (AO).

Gli oligonucleotidi antisenso (AO) sono brevi sequenze di acidi nucleici a singolo filamento che legano specificamente un determinato RNA messaggero (un componente essenziale del nostro codice genetico) e possono bloccare la produzione di quelle proteine che provocano il danno al livello neuronale con diversi meccanismi.

Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA): Codice RF0100
Sinonimi: Malattia di Lou-Gehrig