L'osteogenesi imperfetta è una malattia genetica rara conosciuta come ‘la malattie delle ossa fragili' perché è caratterizzata da una riduzione della resistenza delle ossa causata da un'alterazione del tessuto connettivo (la fibra dell’osso) che le rende più suscettibili alle fratture. Si tratta in realtà di un gruppo di diverse malattie (almeno 5), presenti in un neonato su 10.000/20.000.

Le forme più frequenti di osteogenesi imperfetta sono legate a mutazioni dei geni COL1A1 e COL1A2 che contengono le informazioni per sintetizzare due catene del collagene (la catena alfa1 e la catena alfa2), la principale molecola del tessuto connettivo (tessuto di collegamento della struttura dell’osso). La mutazione può essere sporadica, cioè non essere presente e quindi ereditata dai genitori ma comparire ‘de novo’ nel bambino. Mutazione de novo significa che la mutazione è avvenuta durante la formazione della cellula uovo o dello spermatozoo oppure nelle primissime fasi di sviluppo embrionale, per quel bambino soltanto, e pertanto nessun altro membro della famiglia sarà malato. In altri casi la mutazione può venire trasmessa con i cromosomi in modalità autosomico dominante, vale a dire da un genitore malato ai figli, che saranno anche loro malati, con una probabilità del 50% ad ogni gravidanza. 
Nel corso degli anni sono state identificate mutazioni di altri geni, che caratterizzano forme più frequenti in caso di consanguineità dei genitori, perché si manifestano solo se sono presenti due geni mutati, trasmessi da entrambi i genitori, che sono portatori sani della mutazione. Questa mutazione è ‘recessiva’ cioè la malattia si verifica soltanto se sono mutati entrambi i geni, sia quello ereditato dal padre sia quello ereditato dalla madre. I genitori, a ogni gravidanza hanno il 25% di probabilità (1 su 4) di dare alla luce un bambino malato. 

Nell'osteogenesi imperfetta, a causa della fragilità ossea si possono verificare fratture ricorrenti anche in assenza di traumi o per traumi lievi. Possono inoltre essere presenti anomalie di colore e struttura dei denti (dentinogenesi imperfetta), iperlassità delle articolazioni (riduzione abnorme della tensione dei legamenti), ridotta crescita staturale, progressive deformità ossee, alterazioni dell'udito (soprattutto tra la seconda e la quarta decade di vita), alterazioni del colore delle sclere (sclere blu). Lo sviluppo cognitivo è normale.

I sintomi e segni dell'osteogenesi imperfetta sono presenti in modo variabile e con diversa gravità, determinando evoluzioni e prognosi molto differenti da caso a caso. Una variabilità clinica può essere presente anche all’interno della stessa famiglia con la stessa mutazione genetica.
Sulla base delle caratteristiche cliniche e radiologiche erano stati definiti i 4 tipi originali di osteogenesi imperfetta, determinati da mutazioni dei geni COL1A1 e COL1A2:

• Tipo 1: forma non deformante con sclere blu. Forma lieve, con fratture che iniziano con la deambulazione e si riducono dopo la pubertà. La statura è quasi normale;
• Tipo 2: forma congenita o letale perinatale. I neonati presentano ossa corte e incurvate per le numerose fratture che si sono accumulate durante la gravidanza. Sono presenti sclere blu e dentinogenesi imperfetta. Causa di morte è l'insufficienza respiratoria;
• Tipo 3: forma progressivamente deformante. Forma grave, ma non letale. Sono presenti dentinogenesi imperfetta, compressione vertebrale e scoliosi, bassa statura;
• Tipo 4: forma comune moderata con sclere normali. Presenta gravità lieve-moderata (più grave del tipo 1, ma meno grave dei tipi 2 e 3), bassa statura, dentinogenesi imperfetta.

A questi tipi si è aggiunto il tipo 5 che è caratterizzato da statura da moderatamente a leggermente bassa, dalla dislocazione della testa del radio, da sclere bianche; sono presenta al microscopio alterazioni caratteristiche ed è legato a mutazioni del gene IFIMT5. La Osteogenesi imperfetta di tipo 5 viene trasmessa con modalità autosomico-dominante.
Altri tipi di osteogenesi identificati più recentemente (tipi 6 - 18) sono stati definiti in base all’alterazione genica. Le loro manifestazioni cliniche sono simili ai tipi 2-4:

• Con manifestazioni simili al tipo 2: tipo 7 (gene CRTAP), tipo 8 (gene P3H1, in passato definito come LEPRE1) e tipo 9 (gene PPIB);
• Con manifestazioni simili al tipo 3: tipo 6 (gene SERPINF1), tipo 7 (gene CRTAP), tipo 8 (gene P3H1, in passato definito come LEPRE1), tipo 9 (gene PPIB), tipo 10 (gene SERPINH1), tipo 11 (gene FKBP10), tipo 12 (gene BMP1), tipo 14 (gene TMEM38B), tipo 15 (gene WNT1) e tipo 16 (gene CREB3LI);
• Con manifestazioni simili al tipo 4: tipo 7 (gene CRTAP), tipo 9 (gene PPIB), tipo 13 (gene SP7) e tipo 15 (gene WNT1).

L'osteogenesi imperfetta deve essere sospettata in caso di fratture ricorrenti traumatiche nella stessa sede, di fratture non traumatiche o causate da traumi lievi. 
Le radiografie possono evidenziare alcuni elementi caratteristici che possono indirizzare il sospetto diagnostico. La mineralometria ossea computerizzata (MOC-DEXA) permette di valutare la densità ossea. Si esegue dai tre anni in poi a cadenza all'incirca annuale. 
La conferma diagnostica può essere ottenuta ricercando le mutazioni dei geni COL1A1 e COL1A2 che sono le più frequenti (90-95% circa dei casi). Se non vengano rilevate mutazioni in questi due geni e se il sospetto clinico è fondato, è possibile analizzare gli altri geni che possono essere implicati. 

La presa in carico dei pazienti con osteogenesi imperfetta è multidisciplinare.
Per le fratture e le deformità ossee sono necessari interventi di tipo ortopedico. È importante anche il trattamento fisioterapico e riabilitativo.
Durante tutta la vita del paziente è importante prevenire il deficit di vitamina D e di calcio.
Per le forme gravi di osteogenesi imperfetta (fratture vertebrali da compressione oppure 2 o più fratture delle ossa lunghe per traumi lievi) è raccomandato l'utilizzo dei bifosfonati, farmaci che inibiscono il riassorbimento dell'osso. Grazie alle nuove tecnologie che hanno permesso una maggiore conoscenza dei meccanismi che portano all’osteogenesi imperfetta, sono in studio nuovi farmaci mirati, il cui utilizzo potrebbe affiancarsi ai bifosfonati in un prossimo futuro.

La prognosi è molto variabile a seconda della forma di osteogenesi imperfetta. Le fratture possono manifestarsi solo con l'inizio della deambulazione e ridursi dopo la pubertà nella forma di tipo 1. Alcune forme (tipo 3) possono essere gravemente deformanti con disabilità irreversibili. La forma di tipo 2 solitamente è letale in epoca neonatale per presenza di deformità legate a fratture prenatali che possono determinare gravi problematiche respiratorie. 

A.S.IT.O.I. Onlus – Associazione Italiana Osteogenesi Imperfetta

Osteogenesi imperfetta: Codice RNG060