In tutte le cellule è presente il DNA che contiene le informazioni genetiche che si trasmettono dai genitori ai figli. Il DNA è organizzato in 23 coppie di cromosomi (46 totali). Ciascuna coppia è formata da un cromosoma ereditato dalla madre e da un cromosoma ereditato dal padre. Unica eccezione sono le cellule dell'apparato riproduttivo (ovociti e spermatozoi) che contengono 23 cromosomi in unica copia e un solo cromosoma sessuale. 

I geni sono all'incirca 24 mila e sono contenuti nei nostri cromosomi. Come i cromosomi, anche ogni gene è presente in due copie: una ereditata dalla madre e l'altra dal padre. 
A metà degli anni ‘90, il genetista americano Francis Collins aveva scritto che «praticamente tutte le malattie dell’uomo hanno una base genetica». Questa affermazione trova un suo fondamento se pensiamo che anche le malattie che non sono classicamente ritenute di natura genetica, come ad esempio le malattie infettive, dipendono per gran parte dalle caratteristiche genetiche di ciascun individuo.

Durante la pandemia di COVID-19, ad esempio, si è osservato che alcuni ultra-novantenni molto esposti al virus – ad esempio ospitati da Residenze Sanitarie Assistenziali (RSA) – e che tuttavia non si erano ammalati, hanno caratteristiche molto particolari di alcuni geni che controllano la risposta immunitaria. Lo stesso è stato dimostrato per altre malattie infettive.

Le malattie genetiche possono essere divise in:

• Malattie multifattoriali: sono causate dall’azione combinata di vari geni e dell’ambiente  e ne sono esempio l’ipertensione, il diabete, la celiachia, la malattia di Alzheimer e malformazioni congenite come labiopalatoschisi, cardiopatie congenite e difetti del tubo neurale come la spina bifida. In questo gruppo di malattie, l’azione dei geni da sola, non è sufficiente a determinare la malattia ma può favorirne lo sviluppo;
• Malattie causate da anomalie cromosomiche;
• Malattie monogeniche: sono causate da mutazioni, ovvero alterazioni di un singolo gene che si trova all’interno di uno specifico cromosoma. Sono definite mendeliane perché seguono nella loro trasmissione dai genitori ai figli le regole scoperte da Gregorio Mendel, intorno alla metà dell’800.

Tutte le nostre cellule contengono il DNA in 23 coppie di cromosomi, vale a dire 46 cromosomi. Ciascuna coppia è formata da un cromosoma ereditato dalla madre e da un cromosoma ereditato dal padre. Unica eccezione sono le cellule dell’apparato riproduttivo (ovociti e spermatozoi) che contengono 23 cromosomi in unica copia e un solo cromosoma sessuale. 
Il sesso del nascituro è determinato dal gamete maschile (spermatozoo), in quanto l’ovocita può contenere un solo tipo di cromosoma sessuale che è il cromosoma X, mentre lo spermatozoo può contenere il cromosoma sessuale X oppure il cromosoma sessuale Y. Se l’ovocita incontra uno spermatozoo che contiene il cromosoma X, il prodotto del concepimento sarà di sesso femminile (XX). Se invece incontra uno spermatozoo che contiene il cromosoma Y, sarà di sesso maschile (XY).

I geni sono contenuti all’interno dei cromosomi. Nell’uomo sono presenti all’incirca 24 mila geni e, così come i cromosomi, sono presenti due copie di ciascun gene: una copia viene dalla madre e l’altra dal padre. Le mutazioni geniche possono causare malattie congenite, già presenti sin dalla nascita come ad esempio le malformazioni craniofacciali, mentre in altri casi possono causare malattie che si manifestano in un secondo momento della vita, come nel caso di alcune malattie muscolari come le distrofie muscolari  e neurodegenerative come l’atrofia muscolare spinale.
Si distinguono 4 meccanismi ereditari:

• Autosomico dominante;
• Autosomico recessivo;
• Legato al cromosoma X, dominante;
• Legato al cromosoma X, recessivo.

Nei bambini che hanno ereditato una malattia a trasmissione autosomica dominante, è presente una copia normale del gene mentre l'altra copia è alterata (mutata). Il termine "dominante" significa che l'alterazione di una sola delle due copie di quel gene è sufficiente per provocare la malattia. Il gene alterato "domina" su quello normale. Di conseguenza, un genitore che porta una copia mutata di uno dei geni è lui stesso malato e ad ogni concepimento ha un rischio del 50% (una possibilità su due) di avere un figlio malato, indipendentemente dal sesso del nascituro.

In alcuni casi di malattie ereditate con meccanismo autosomico dominante, può succedere che in realtà la mutazione non sia stata ereditata da un genitore ma si sia verificata "de novo". La mutazione "de novo" si verifica durante la formazione della cellula uovo o dello spermatozoo o nelle primissime fasi di sviluppo dell’embrione. La mutazione non è quindi ereditaria: riguarderà quel bambino soltanto e nessun altro membro della famiglia sarà malato. 

Le malattie genetiche a trasmissione autosomica dominante hanno anche un’altra caratteristica: il fenomeno della “penetranza incompleta”. Anche all’interno della stessa famiglia, non tutti i famigliari che hanno la stessa mutazione manifestano la malattia nello stesso modo. Alcuni possono manifestare la malattia in forma “tipica” mentre altri possono presentare una forma molto più attenuata di malattia e altri ancora possono avere una forma talmente attenuata da venir considerati sani e a tutti gli effetti pratici vivono e si comportano come qualunque persona sana. Le conseguenze di questo fenomeno sono certamente positive per la persona che, pur avendo un gene mutato, è a tutti gli effetti sano o soffre di una malattia molto lieve. Tuttavia non gli permettono di sapere che, ad ogni concepimento, ha il 50% di probabilità di generare un figlio malato, spesso gravemente malato. Per lo stesso motivo, il medico o l’équipe che si trovano a dover diagnosticare il caso si trovano spesso in difficoltà perché la storia della famiglia non li aiuta.  Esempi di malattie ereditate con meccanismo autosomico-dominante sono l’ipercolesterolemia familiare e la neurofibromatosi.

Le malattie a trasmissione autosomica recessiva si verificano soltanto nelle persone che hanno ereditato due copie alterate (mutate) di un gene. Sono mutate sia la copia ereditata dalla mamma sia la copia ereditata dal papà. Il termine "recessivo" significa che l'alterazione di una sola delle due copie di geni non è sufficiente per provocare la malattia. Per causare la malattia, debbono essere mutate entrambe le copie del gene.

I genitori sono portatori di una copia sola del gene alterato (l'altra copia è normale) quindi non sono malati: sono “portatori sani”. Due portatori sani che vogliono avere figli hanno, ad ogni gravidanza, un 25% di probabilità (una su quattro) di avere un figlio malato. La probabilità è indipendente dal sesso del nascituro.
Esempi di malattie autosomiche recessive sono: 

• La fibrosi cistica;
• L'atrofia muscolare spinale;
• La talassemia;
• La fenilchetonuria.

La maggior parte delle malattie genetiche causate da alterazioni di geni localizzati nel cromosoma X sono recessive, sono quindi a trasmissione X-recessiva. In altre parole, se un gene localizzato nel cromosoma X è alterato (mutato), provoca la malattia soltanto se l'alterazione non è compensata dalla presenza di una copia normale dello stesso gene sull'altro cromosoma X. Questo significa che le mutazioni di geni localizzati sul cromosoma X causano malattie unicamente nei maschi perché i maschi possiedono un solo cromosoma X.
In pratica:

• Le persone di genere femminile che hanno un gene mutato nel cromosoma X non sono malate perché la funzione del gene mutato è compensata dalla copia normale dello stesso gene localizzata nel secondo cromosoma X. Queste donne vengono definite “portatrici sane” in quanto sane e in quanto, ad ogni gravidanza, hanno il 50% di probabilità di trasmettere il cromosoma X che contiene il gene mutato sia ai figli maschi sia alle figlie femmine;
• Il figlio maschio che ha ereditato dalla madre il cromosoma X con il gene mutato sarà malato in quanto la funzione alterata del gene non può venir compensata da nessuna copia normale dello stesso gene (il maschio ha un solo cromosoma X: l’altro cromosoma sessuale è il cromosoma Y);
• La figlia femmina che ha ereditato dalla madre il cromosoma X con il gene mutato diventerà, come la madre, una portatrice sana in quanto la mutazione del gene verrà "compensata" dalla copia normale dello stesso gene localizzata nel secondo cromosoma X.

Esempi di malattie trasmesse con modalità X-recessiva sono: 

• La distrofia muscolare di Duchenne;
• L'emofilia;
• L’ittiosi.

Le mutazioni, ovvero le le alterazioni dei geni, possono causare malattie evidenti sin dalla nascita come nel caso delle anomalie cranio facciali, malattie che modificano la forma della testa e del viso del bambino. In altri casi, invece, le malattie genetiche possono comparire successivamente nel corso della vita come nel caso di alcune malattie muscolari e del sistema nervoso. Le malattie genetiche sono molto diverse tra loro e si manifestano con una vasta gamma di sintomi clinici.

Quasi tutte le malattie genetiche sono malattie rare. Si calcola che le malattie genetiche rare siano all’incirca 6.500 e più di 5.000 di queste malattie sono ultrarare, con pochi casi di malattia descritti in tutto il mondo. Essendo ultrarare queste malattie sono molto difficili da diagnosticare perché è quasi impossibile che il pediatra abbia mai visto in vita sua un altro bambino con la stessa malattia. Spesso non ne conosce neppure l’esistenza.

La diagnosi delle malattie genetiche richiede quindi che specialisti di varie discipline mediche collaborino strettamente e che i centri specialistici siano collegati tra loro in tutto il mondo. E’ necessario raccogliere informazioni:

• Sulla storia del paziente, raccogliendo l’albero genealogico, ponendo domande sulla presenza di malattie genetiche in famiglia, su come è stata la gravidanza, sull’altezza, il peso, la circonferenza cranica e l'indice di massa corporea alla nascita e al momento della valutazione del bambino; dovranno anche valutare le tappe dello sviluppo psicologico e motorio del bambino;
• Cliniche: a volte è possibile formulare la diagnosi grazie al riconoscimento di alcuni “segni di orientamento” per quella determinata malattia;
• Strumentali: elettrocardiogramma (ECG), ecografia, risonanza magnetica  (RM), tomografia assiale computerizzata (TC), elettroencefalografia (EEG), etc.;
• Biochimiche: esami ematochimici di laboratorio;
• Istologiche: analisi delle cellule e dei tessuti al microscopio.

Le malattie cromosomiche si possono diagnosticare mediante diversi tipi di indagini:

• Di citogenetica standard che consiste nell'osservazione, nella classificazione e nell'enumerazione dei cromosomi al microscopio;
• Di citogenetica molecolare come l'ibridazione in situ fluorescente (FISH) e l'Array-CGH che permettono di identificare con assoluta precisione la presenza e la localizzazione di alterazioni cromosomiche come delezioni o duplicazioni non visibili con le tecniche di citogenetica standard. 

Le malattie monogeniche non sono diagnostiche mediante le analisi cromosomiche in quanto bisogna richiedere la lettura (sequenziamento diretto) del gene. E' necessario ad appositi test genetici . 

Purtroppo, per molte di queste malattie non esiste una terapia risolutiva. Una volta individuata la malattia genetica, i piccoli pazienti possono però contare su un percorso di assistenza personalizzato sui loro bisogni. Il percorso di assistenza tiene conto delle potenziali complicanze e dei problemi che possono svilupparsi nel corso della malattia da cui sono affetti. Si può inoltre ricorrere a diversi trattamenti sintomatici capaci di affettare i sintomi e di posticipare le complicanze più gravi. 

In un numero ancora molto limitato di malattie genetiche è oggi possibile ricorrere a terapie risolutive come il trapianto di cellule staminali ematopoietiche o la terapia genica. I progressi estremamente rapidi delle tecnologie del DNA ricombinante e in particolare il cosiddetto "editing genetico" (tecniche che consentono di correggere le mutazioni dei geni) consentono che nel prossimo futuro sia destinato a crescere sempre più rapidamente il numero di malattie geniche curabili con terapie risolutivo. 

La prognosi di queste malattie è molto variabile e dipende dall'evoluzione naturale della malattia e dalle possibilità di cura disponibili.