Gli acidi grassi rappresentano uno dei principali substrati energetici per l'organismo. In condizioni di digiuno prolungato o di esercizio fisico vengono liberati dal tessuto adiposo sotto forma di acidi grassi non esterificati e trasportati nelle sedi di utilizzazione: il muscolo cardiaco, il muscolo scheletrico e il fegato.
I primi due ossidano gli acidi grassi con formazione di CO2 e H2O, il fegato invece, oltre a fornire substrato per la gluconeogenesi e l'ureagenesi, è la sede di produzione dei corpi chetonici.

La scoperta di forme morbose primitive nell'uomo a carico di questa complessa via metabolica è relativamente recente e risale agli anni settanta con l'identificazione del deficit di carnitina muscolare.
Da allora, si è avuto un progressivo impulso della ricerca scientifica con la caratterizzazione biochimica e molecolare di almeno 15 differenti malattie ad eredità autosomica recessiva causate da difetti congeniti a carico della via ossidativa degli acidi grassi.
Tutte queste condizioni morbose sono responsabili di un'inefficace utilizzazione delle riserve energetiche con quadri clinici di tipo sistemico o con patologie d'organo a carico soprattutto del fegato, del muscolo cardiaco e del muscolo scheletrico caratterizzate da accumulo di grassi nei tessuti. 

Manifestazioni cliniche caratteristiche e comuni alla maggior parte di tali malattie sono:

• Ipoglicemia ipochetotica;
• Epatopatie acute a tipo sindrome di Reye;
• Cardiomiopatia e le miopatie con rabdomiolisi;
• Emoglobinuria intermittente. 

Gli episodi critici sono indotti dal digiuno, dall'esercizio prolungato o da stress catabolici di natura infettiva.

Il metabolismo ossidativo degli acidi grassi può essere suddiviso in quattro fasi principali:

• Il ciclo della carnitina;
• Il ciclo della beta ossidazione;
• Il trasporto degli elettroni;
• La sintesi dei corpi chetonici. 

Gli acidi grassi, composti da una catena lineare a numero pari di atomi di carbonio (C16-C18), una volta liberati dal tessuto adiposo e trasportati nel citoplasma delle cellule epatiche e muscolari vengono attivati sotto forma di esteri del coenzima A.
Questi ultimi per mezzo di un complesso meccanismo di trans-esterificazione con la carnitina (ciclo della carnitina) attraversano le membrane mitocondriali dove entrano nella spirale ossidativa (ciclo della beta ossidazione) che ad ogni ciclo accorcia la catena carboniosa di due atomi di carbonio con formazione di acetil-CoA.

Gli elettroni liberatisi durante il ciclo ossidativo vengono trasferiti alla catena respiratoria mitocondriale per la formazione dell'ATP utilizzando sistemi FAD- e NAD- dipendenti (trasporto elettronico).
L'acetil-CoA prodotto al termine della beta ossidazione è utilizzato nel fegato per la sintesi dei corpi chetonici (3-idrossibutirrato e acetoacetato) mentre nel tessuto muscolare entra direttamente nel ciclo degli acidi tricarbossilici con liberazione di CO2 e H2O e formazione di ATP.

Ciclo della carnitina
Il ciclo della carnitina è costituito da una fase citoplasmatica e da una mitocondriale. Alla prima appartiene il carrier specifico, sodio dipendente, che permette il passaggio della carnitina attraverso la membrana plasmatica delle cellule del miocardio, del muscolo scheletrico e del tubulo renale.
La fase mitocondriale è invece composta da una serie successiva di passaggi enzimatici:

• L'enzima carnitina palmitoiltransferasi (CPT) 1 favorisce la formazione dell'acilcarnitina a livello della membrana mitocondriale esterna a partire dagli acidi grassi legati al coenzima-A;
• L'enzima carnitina-acilcarnitina translocasi (CAT) permette il passaggio dell'acilcarnitina dalla membrana alla matrice mitocondriale;
• L'enzima CPT 2 infine scinde il legame dell'acido grasso con la carnitina riformando all'interno della matrice mitocondriale gli esteri del coenzima-A.

Il deficit del trasportatore della carnitina si manifesta, generalmente, nella prima infanzia con una grave cardiomiopatia dilatativa associata a miopatia; raramente i pazienti presentano ipoglicemia ipochetotica mentre sono frequenti sintomi di tipo collassiale.
Può essere presente una anemia, il tracciato elettrocardiografico mostra caratteristiche onde T appuntite ed i livelli plasmatici della carnitina totale appaiono estremamente ridotti. La malattia risponde in maniera spettacolare al trattamento con carnitina (3-5 grammi al giorno) con completa risoluzione della sintomatologia.
Il deficit di CPT 1 esordisce generalmente nei primi mesi di vita con un quadro di grave insufficienza epatica con ipoglicemia ipochetotica, in alcuni casi, associata ad acidosi renale. Caratteristicamente i pazienti possono mostrare un'elevazione dei livelli plasmatici della carnitina.
Il deficit di carnitina-acilcarnitina translocasi rappresenta il difetto dell'ossidazione degli acidi grassi a prognosi più infausta: i pazienti manifestano fin dai primi giorni di vita una epatopatia con ipoglicemia ipochetotica associata ad iperammoniemia persistente. Sono presenti inoltre gravi disturbi del ritmo cardiaco che portano quasi sempre a morte entro il primo anno di vita.
Il deficit di CPT 2 si presenta con due fenotipi distinti: una forma miopatica che esordisce in età adulta con mioglobinuria intermittente e una forma neonatale fatale con epatopatia, cardiomiopatia, ipotonia muscolare, spesso associata a malformazioni a livello renale e cerebrale.

Ciclo della beta ossidazione
Quattro successivi passaggi enzimatici permettono il progressivo accorciamento della catena carboniosa degli acidi grassi, attivati come esteri del coenzima-A, per la produzione dell'acetil-CoA.
La prima tappa consiste nella ossidazione dell'acido grasso con formazione di un doppio legame ad opera di deidrogenasi FAD dipendenti; a seconda della lunghezza dell'acido grasso, intervengono quattro specifici isoenzimi (difetto di acil-CoA deidrogenasi a catena lunga. deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena media, deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena corta).

Le tre tappe successive sono mediate dalla acil-CoA idratasi, dalla 3-idrossiacil-CoA deidrogenasi e dalla 3-chetoacil-CoA tiolasi. Questi tre funzioni vengono svolte da un complesso multienzimatico chiamato proteina trifunzionale. Il ciclo ossidativo si ripete in maniera spiraliforme fino alla completa trasformazione dell'acido grasso in acetil-CoA.
Va inoltre ricordato che gli acidi grassi a catena media e corta non necessitano per il loro ingresso all'interno dei mitocondri del sistema attivo di trasporto operato dalla carnitina.
Il difetto di acil-CoA deidrogenasi a catena lunga (VLACD) si presenta con un quadri di insufficienza epatica con ipoglicemia ipochetotica associati in circa il 50% dei pazienti a grave cardiomiopatia.

Il deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena media (MCAD) rappresenta la forma più comune dei difetti di ossidazione degli acidi grassi, esordisce generalmente nella prima infanzia o anche in epoca neonatale con un quadro clinico simile alla sindrome di Reye con grave ipoglicemia ipochetotica.
Sono anche stati descritti casi di morte improvvisa del lattante (SIDS). La malattia molto frequente nei paesi anglosassoni e negli Stati Uniti colpisce prevalentemente individui di origine nord europea mentre è molto rara nelle popolazioni provenienti dal sud dell'Europa.

Il deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena corta (SCAD) è stato descritto in pochi pazienti che presentavano quadri clinici eterogenei caratterizzati da chetoacidosi, ipotonia muscolare e ritardo psicomotorio.
Il deficit di proteina trifunzionale dal punto di vista clinico mostra delle caratteristiche peculiari rispetto agli altri difetti dell'ossidazione degli acidi grassi, infatti oltre ai sintomi comuni alle altre malattie, i pazienti con deficit della proteina trifunzionale possono presentare neuropatia periferica sensitivo motoria, retinite pigmentosa e ipoparatiroidismo.
Inoltre, nelle gestanti eterozigoti con feti affetti, è stata osservata una sindrome da insufficienza epatica acuta con steatosi d'organo. Da un punto di vista biochimico sono distinguibili due entità separate, il deficit isolato di 3-idrossiacil-CoA deidrogenasi ed il deficit combinato dei tre enzimi della proteina trifunzionale.

Trasporto degli elettroni
Come già accennato in precedenza, le acil-CoA deidrogenasi (difetto di acil-CoA deidrogenasi a catena lunga, deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena media e deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena corta) appartengono alla famiglia delle flavoproteine ed il trasporto degli elettroni provenienti dalla prima tappa ossidativa degli acidi grassi verso la catena respiratoria per la sintesi del'ATP avviene attraverso un sistema ossidoriduttivo che impiega l'ETF.
Questa via è comune anche al metabolismo della lisina e del triptofano ad opera della glutaril-CoA deidrogenasi e al metabolismo della leucina ad opera della isovaleril-CoA deidrogenasi.
Il deficit di ETF o di ETF deidrogenasi è responsabile quindi di un difetto multiplo del sistema di deidrogenazione e causa una malattia chiamata comunemente MADD (multiple acyl-CoA dehydrogenation defect ) aciduria glutarica di tipo secondo (GA II).
La GA II si può presentare con due forme cliniche distinte: una forma neonatale severa, a prognosi infausta, caratterizzata da grave acidosi metabolica, ipoglicemia, ipotonia muscolare spesso associata a quadri malformativi a carico del sistema nervoso centrale e del rene; una forma ad esordio più tardivo, anche in età adulta, con quadro prevalentemente miopatico, spesso rispondente alla terapia con riboflavina.

Sintesi dei corpi chetonici
La sintesi dei corpi chetonici rappresenta la fase terminale del metabolismo ossidativo degli acidi grassi. Essa avviene esclusivamente nel tessuto epatico con formazione di acidi 3-idrossibutirrico ed acido acetoacetico a partire dall'acetil-CoA.
I corpi chetonici così formatisi vengono trasportati in circolo ed utilizzati in periferia, soprattutto dal sistema nervoso, come substrato energetico. La mancata sintesi dei corpi chetonici causata dal deficit dell'enzima 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA (HMG) liasi, comune anche al metabolismo della leucina, è responsabile di una severa entità clinica caratterizzata da ipoglicemia ipochetotica, grave acidosi metabolica ad esordio neonatale in pazienti con una caratteristica macrocefalia.
Oltre alle malattie elencate nella prima parte del paragrafo vanno ricordate le segnalazioni singole in letteratura relative ai deficit di 3-idrossiacilCoA deidrogenasi a catena corta , di 2,4-dienoil-CoA reduttasi e di 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA sintetasi.

Poiché dal punto di vista clinico le malattie da deficit di ossidazione degli acidi grassi presentano quadri spesso comuni alle varie forme morbose è indispensabile per l'identificazione della malattia un complesso iter diagnostico che comprende:

• Lo studio dei metaboliti;
• Studi funzionali in vivo ed in vitro;
• Dosaggi enzimatici;
• Studi di genetica molecolare. 

L'analisi dei metaboliti è basata sugli acidi organici (urinari e plasmatici) e sul dosaggio della carnitina plasmatica in combinazione con lo studio dei vari componenti della frazione esterificata (acilcarnitine). La presenza di metaboliti anomali è riscontrabile soprattutto durante le fasi di acuzie della malattia mentre, nelle fasi intercritiche di benessere, sono possibili quadri di assoluta normalità biochimica.

Nei difetti del ciclo della carnitina gli acidi organici urinari non mostrano alterazioni rilevanti, la carnitinemia totale è estremamente ridotta (3-5% del normale) nel deficit primario di carnitina, mentre negli altri casi è normale o aumentata (deficit di CPT 2); l'analisi delle acilcarnitine mostra, sia nel deficit di CPT2 che nel deficit di carnitina-acilcarnitina translocasi, la presenza di coniugati saturi degli acidi grassi a catena lunga (palmitoil-carnitina, C16) con livelli ridotti di acetil-carnitina (C2).
Nei difetti del ciclo della beta ossidazione lo studio degli acidi organici è estremamente utile con riscontro di profili specifici per le diverse malattie. Nel deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena lunga è presente una aciduria mono- e dicarbossilica a catena lunga.

Nel deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena media nel plasma è presente l'acido cis-4 decenoico mentre nelle urine, oltre alla presenza di acidi dicarbossilici (adipico, suberico e sebacico), rivestono un'importante significato diagnostico alcuni coniugati di glicina (exanoil-, suberil-, fenilpropionil- e butirril-glicina).
Nel deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena corta sono caratteristici l'acido etilmalonico e l'acido metilsuccinico.
Nei difetti della proteina trifunzionale oltre ai classici acidi dicarbossilici (adipico, suberico e sebacico) sono presenti acidi mono- e dicarbossilici a catena lunga e media idrossilati in posizione 3. Con l'eccezione del deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena corta, il livello dei corpi chetonici è ridotto, soprattutto se in concomitanza di una ipoglicemia. La carnitinemia totale è ridotta ed il rapporto carnitina esterificata/carnitina libera è aumentato (> 1).

Lo studio degli esteri della carnitina mostra generalmente livelli diminuiti di acetilcarnitina con presenza di metaboliti caratteristici quali la tetradecenoil- (C14) nel difetto di acil-CoA deidrogenasi a catena lunga, la decenoil- (C10) e la octanoil- (C8) nel deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena media, la butirril- (C3) nel deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena corta, e acilcarnitine a catena lunga idrossilate sature ed insature ( OH-C16, OH-C18) nel deficit di proteina trifunzionale.
Nei difetti del trasporto degli elettroni, analogamente a quanto detto nel paragrafo precedente, gli acidi organici urinari mostrano il profilo caratteristico dellla aciduria glutarica di tipo 2 con presenza di acido glutarico ed etilmalonico associati ad acidi dicarbossilici (adipico, suberico e sebacico) e coniugati di glicina (isovaleril-, exanoil-glicina).
La carnitinemia totale è ridotta, il rapporto carnitina esterificata/libera è aumentato ed il profilo delle acilcarnitine è anch'esso peculiare.

La idrossi-metilglutarico aciduria è anch'essa facilmente diagnosticabile attraverso lo studio degli acidi organici urinari per la presenza di acido 3-idrossi-3-metilglutarico.
Gli studi funzionali in vivo si basano sul test da digiuno, eventualmente in combinazione con un carico orale di acidi grassi (a catena media o lunga). In questi pazienti si osserva di solito, in condizioni di digiuno prolungato, una ipoglicemia con ridotta o assente produzione di corpi chetonici, il livello degli acidi grassi liberi (NEFA) risulta invece aumentato. L'esecuzione di tali test può essere particolarmente pericolosa per cui è consigliabile limitarne l'uso.
Gli studi funzionali in vitro comprendono la valutazione della capacità ossidativa delle cellule per substrati specifici; si effettuano su linfociti o fibroblasti utilizzando come substrati acidi grassi marcati di differente lunghezza. L'analisi permette la rapida individuazione dei difetti biochimici facilitando l'effettuazione di indagini enzimatiche mirate.

Le indagini enzimatiche sono indispensabili per la conferma diagnostica dei vari difetti biochimici, vengono generalmente svolti su fibroblasti o su linfoblasti. Dal punto di vista tecnico, per lo studio dell'attività delle differenti acil-CoA deidrogenasi è preferibile il metodo basato sulla riduzione dell'ETF rispetto ad altri che utilizzano substrati non naturali. La precisa definizione del difetto enzimatico è inoltre indispensabile per il consiglio genetico e la diagnosi prenatale.
Gli studi di genetica molecolare hanno recentemente permesso una migliore conoscenza dei meccanismi fisiopatologici delle singole malattie; oltre all'interesse di tipo scientifico, tali indagini hanno permesso di identificare la presenza di mutazioni più frequenti, come riscontrato per il deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena media e di LCHAD, ed hanno fornito un'importante contributo per la diagnosi prenatale.

La diagnosi differenziale dei difetti di ossidazione degli acidi grassi va fatta rispetto a numerose cause morbose sia primitive (congenite) che secondarie. Fra le prime vanno ricordate le acidurie organiche, le iperammoniemie primitive, le glicogenosi, le ipoglicemie soprattutto se ipochetotiche (iperinsulinismi), alcune miopatie e cardiomiopatie genetiche (metaboliche e strutturali), ecc. Fra le forme morbose congenite che entrano in diagnosi differenziale con il difetto di ETF deidrogenasi o MADD, rientrano alcune rare malattie neuromuscolari, la sindrome Brown-Vialetto-Van Laere e la sindrome Fazio-Londe, causate da mutazioni in un trasportatore della riboflavina, che presentano un profilo di acilcarnitine e acidi organici sovrapponibile. Fra le forme secondarie particolare attenzione va posta alla Sindrome di Reye, ad alcuni tipi di intossicazione da farmaci (Valproato, salicilati, Pivamcillina), alla sindrome da vomito Jamaicano indotta dalla ipoglicina A, alle epatiti fulminanti, ecc.
Non vanno dimenticati alcuni esami strumentali di base quali l'ecografia cardiaca ed epatica, l'elettrocardiogramma, l'esame del fondo oculare, lo studio della velocità di conduzione nervosa, nonché indagini bioptiche su tessuto epatico e muscolare che permettono una migliore definizione del quadro clinico nei pazienti in cui è posto il sospetto diagnostico.

Come per altri disturbi del metabolismo intermedio, la terapia nei pazienti con difetto della ossidazione degli acidi grassi può essere suddivisa in due momenti principali: quello della fase acuta e il trattamento a lungo termine.
In tutti i pazienti che presentano quadri clinici acuti con grave ipoglicemia ipochetotica (sindromi simil-Reye) o mioglobinuria il trattamento è mirato ad arrestare il catabolismo lipidico endogeno responsabile del quadro di scompenso. L'infusione endovenosa di soluzioni concentrate di glucosio, eventualmente associato a terapia insulinica, costituisce l'unico strumento in grado di sopprimere la lipolisi.

Nei casi in cui sia presente una carenza di Carnitina, primitiva o secondaria, è inoltre indicato il trattamento sostitutivo sempre per via endovenosa. Qualora sia presente un quadro di coma con grave compromissione epatica non rispondente alla terapia conservativa può essere indicato il trattamento dialitico per rimuovere le sostanze tossiche accumulate.
Nei difetti di ossidazione degli acidi grassi a catena lunga l'uso della Carnitina è tuttora dibattuto per il pericolo di un effetto cardiotossico operato dalle acilcarnitine a catena lunga.
Il trattamento a lungo termine dei pazienti è basato su alcuni principi fondamentali:

• Evitare il digiuno prolungato e lo sforzo muscolare eccessivo;
• Istituire una terapia dietetica basata su pasti frazionati ricchi di carboidrati complessi e povera di grassi;
• Ove utilizzabile ed in funzione del difetto enzimatico, terapia con Riboflavina e Carnitina.

La dietoterapia può prevedere l'uso, come in alcune forme di glicogenosi, dell'amido di mais crudo e, nei difetti a carico del metabolismo degli acidi grassi a catena lunga, l'impiego di trigliceridi a catena media (MCT). Nel deficit di proteina trifunzionale l'aggiunta di acido decosaexanoico (DHA), un acido grasso polinsaturo estratto dal fegato di merluzzo, sembra efficace nella terapia e prevenzione della neuropatia e della retinopatia. Nella idrossimetilglutarico aciduria è indicata una dieta a basso contenuto di leucina.
Nel deficit primario di carnitina la dose di carnitina può arrivare ai 3-5 grammi al giorno mentre, nelle altre patologie che causano un difetto secondario, il dosaggio raccomandato è di circa 100 mg/kg. L'impiego della Riboflavina è limitato ai casi rispondenti di aciduria glutarica di tipo secondo.

L'obiettivo primario del trattamento è quello di impedire e prevenire gli episodi di scompenso metabolico. Durante il follow-up, il monitoraggio dei pazienti è basato sulla combinazione di valutazioni cliniche, biochimiche e strumentali.
Le indagini biochimiche di primo livello comprendono glicemia, acidi grassi liberi (NEFA), uricemia, ammoniemia, emogasanalisi, transaminasi, creatin chinasi (CK).
Le indagini di secondo livello si basano sul dosaggio dei corpi chetonici della carnitina plasmatica, totale e libera, e sulla valutazione degli acidi organici urinari e delle acilcarnitine plasmatiche.
Le indagini strumentali sono soprattutto indicate per i pazienti che presentano patologia d'organo, epatica o cardiaca, e comprendono l'ecografia epatica e cardiaca, nel deficit di proteina trifunzionale vanno monitorizzati sia il fondo oculare (retinite pigmentosa) che la velocità di conduzione nervosa.

La prognosi dei pazienti è variabile ed è strettamente correlata alle manifestazioni cliniche individuali: nei casi con sindromi a tipo Reye l'esito è spesso infausto già all'esordio e il rischio di danni neurologici permanenti è elevato, nel deficit primario di carnitina la terapia sostitutiva è risolutiva, il deficit di CPT 2, la glutarico aciduria tipo secondo ad esordio neonatale e il deficit di carnitina acilcarnitina translocasi hanno quasi sempre esito infausto mentre per alcuni casi di deficit di proteina trifunzionale a decorso più positivo è stata ipotizzata una correlazione con mutazioni più favorevoli.

• Deficit di carnitina-palmitoil-transferasi (deficit di ctp 1 e 2): Codice RCG074
• Difetto di acil-CoA deidrogenasi a catena lunga (VLACD): Codice RCG074
• Deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena media (MCAD): Codice RCG074
• Deficit di acil-CoA deidrogenasi a catena corta (SCAD): Codice RCG074
• Deficit isolato di 3-idrossiacil-CoA deidrogenasi: Codice RCG074
• Idrossimetilglutarico aciduria: Codice RCG040
• Sindrome Brown-Vialetto-Van Laere: Codice RF0390
  Sinonimi: Paralisi bulbare progressiva con sordità neurosensoriale